專利名稱：一種2,6-二氟溴芐的制備方法
技術領域：
本發明涉及有機合成領域，具體地涉及溴代反應制備2，6- 二氟溴芐的方法。本發 明提供了一種操作簡單、經濟的制備2，6- 二氟溴芐的方法。
背景技術：
2，6-二氟溴芐是一種重要的醫藥中間體，居文建等(參見文獻居文建，陳國 華，胡楊，張明亮.中國醫藥工業雜志，2010，4K4):M7-M9)以2，6-二氟溴芐為原料合成 的盧非酰胺(rufinamide)，化學名為1-[(2，6_ 二氟苯基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，是瑞士諾華制藥公司開發的鈉離子通道拮抗劑，2007年首次在歐盟上市，商品名 Inovelon，用于輔助治療局部癲癇發作和Lermox-Gastaut綜合征；秦炳杰等(參見文獻 秦炳杰、周婷、陸虹、姜世勃、謝藍.藥學學報，2009，44(11) :1233-1243)以2，6-二氟溴芐為 原料合成的新藥TMC125是一種新式非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)類藥物，具有良好的抗 HIV活性的功能；專利US2007149550A1中以2，6- 二氟溴芐為原料合成的取代芳基吡唑化 合物可作為殺寄生蟲藥；專利US2006211630A1中以2，6- 二氟溴芐為原料合成的硝基脯氨 酸衍生物可用于治療細胞增殖；專利W02009129365A1中以2，6-二氟溴芐為原料合成1-氰 基-3-吡咯烷基-N-取代磺酰胺類藥物用于治療慢性阻塞性肺疾病、慢性風濕性關節炎等 慢性疾病；專利W02009157880A1中以2，6- 二氟溴芐為原料合成的吡嗪取代嘌呤類化合物 作為激酶抑制劑可用于抑制腫瘤、癌癥細胞的分化等。2，6-二氟溴芐的合成是以2，6-二氟甲苯為原料，經溴代反應制得，該反應以N-溴 代丁二酰亞胺為溴化試劑，偶氮二異丁腈為引發劑，乙酸乙酯為溶劑，收率81. 1。(參見文 獻居文建，陳國華，胡楊，張明亮.中國醫藥工業雜志，2010，4K4):M7-M9)
該法存在N-溴代丁二酰亞胺價格較貴、偶氮二異丁腈引入雜質等問題。
發明內容
本發明克服了上述方法中存在的N-溴代丁二酰亞胺價格較貴及偶氮二異丁腈引 入雜質等問題。并提供了一種操作簡單、經濟的2，6-二氟溴芐的制備方法。該法以氫溴酸 與雙氧水代替傳統的溴化試劑N-溴代丁二酰亞胺；以光照代替引發劑偶氮二異丁腈。氫溴酸與雙氧水反應產生溴素，并在光引發下生成的溴自由基，奪取甲基氫生成 2，6- 二氟芐基自由基，最后與溴素反應生成2，6- 二氟溴芐以及溴自由基，后者繼續參與下 一輪自由基取代反應。傳統溴素取代法，生成一分子溴代產物的同時，也生成一分子強腐蝕 性的溴化氫，原料利用率低，且不利于環保。本發明中溴化氫始終處于反應循環，大大提高 了溴化試劑的利用率，降低了生產成本。其反應歷程如下
權利要求
1.一種2，6-二氟溴芐的制備方法，包括如下步驟(1)在有機或無機溶劑存在下，加入 化合物2，6- 二氟甲苯，質量分數為40%的氫溴酸，在光照條件下滴加質量分數為30%的雙 氧水，反應6 Mh ； (2)反應液分別經飽和亞硫酸鈉溶液、水洗滌、無水硫酸鈉干燥后減壓 蒸去溶劑，硅膠柱層析得化合物2，6- 二氟溴芐。
2.權利要求1所述的2，6-二氟溴芐的制備方法，其特征在于步驟(1)中以化合物 2，6- 二氟甲苯計，與HBr的摩爾比為1 1 3. 5 ；與H2R的摩爾比為1 1 3. 5。
3.權利要求1所述的2，6-二氟溴芐的制備方法，其特征在于步驟(1)其中所述的有機 溶劑是指二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或環己烷；其中所述的無機溶劑是指水；其中所述的光 照采用的是1000W碘鎢燈。
4.權利要求1所述的2，6-二氟溴芐的制備方法，其特征在于步驟( 中所述的硅膠柱 層析中洗脫劑為石油醚(60-90°C )。
全文摘要
本發明涉及有機合成領域，具體地涉及2,6-二氟溴芐的制備方法。包括如下步驟(1)在有機或無機溶劑存在下，加入化合物2,6-二氟甲苯，質量分數為40%的氫溴酸，在光照條件下滴加質量分數為30%的雙氧水，反應6～24h，以化合物2,6-二氟甲苯計，與HBr摩爾比為1:1～3.5，與H2O2的摩爾比為1:1～3.5；(2)反應液分別經飽和亞硫酸鈉溶液、水洗滌、無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析得化合物2,6-二氟溴芐。本發明以氫溴酸與雙氧水代替傳統的溴化試劑N-溴代丁二酰亞胺，降低了生產成本；以光照代替引發劑偶氮二異丁腈，具有反應條件溫和、產品純度高等優點；且收率較高，產品純度≥99.0%。
文檔編號C07C17/14GK102070398SQ20111000056
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月4日 優先權日2011年1月4日
發明者方永勤, 李江河, 王兆崗 申請人:常州大學