專利名稱：使用有機金屬化合物制備羥基酪醇的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于制備4-(2-羥烷基)_1，2-苯二酹，例如羥基酪醇(hydroxytyrosol)的方法。
背景技術：
羥基酪醇(4-(2-羥基乙基)_1，2-苯二酚；3，4_ 二羥基苯基-乙醇；D0PET，CAS號10597-60-1)是一種具有很強抗氧化性能的植物化學物質(zhì)。在自然界中，羥基酪醇在橄欖油中以其橄欖酸(elenolic acid)酯橄欖苦苷的形式被發(fā)現(xiàn)的，特別是在降解后，是其普通形式?？梢曰厥臻蠙臁㈤蠙烊~和橄欖果肉中含有的少量的羥基酪醇以制備羥基酪醇提取物。羥基酪醇已證實是一種單胺氧化酶抑制劑(ΜΑ0Ι)。它具有強效的單胺氧化酶B抑制劑功能。羥基酪醇還是一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的代謝產(chǎn)物。羥基酪醇的藥理作用是抗炎，血管舒張，抗高血壓，抗微生物和抗真菌。羥基酪醇還可以防止血小板聚集和改善認知功能。因此，羥基酪醇可用于各種藥物用途和作為食品補充劑。除了從植物中分離天然的羥基酪醇之外，最好能提供一種高效的有機合成路線。在本領域中已經(jīng)描述了用于合成羥基酪醇的各種方法。W02008/107109公開了一種用于從4_(氯乙?；?鄰苯二酚合成羥基酪醇的方法，4_(氯乙酰基)鄰苯二酚在諸如鈀/碳催化劑等的金屬催化劑的存在下，用氫化作用還原。鄰苯二酚前體在需要延長時間的在100°C以上高溫的反應中合成。W02007/009590A1公開了一種方法，該方法從3，4- 二羥基苯基乙醇酸制備羥基酪醇。該酸前體在諸如鈀/碳催化劑等的金屬催化劑的存在下，用氫化作用還原，以產(chǎn)生苯乙酸，然后進行還原步驟。KR2007038702A公開了一種用于從苯基環(huán)氧乙烷獲得羥基酪醇的方法。該前體在諸如鈀/碳催化劑等的金屬催化劑的存在下，用氫化作用還原。在上面提到的氫化反應中，羥基酪醇的酸或酯類似物被還原。由于這通常需要貴金屬催化劑，反應是相對昂貴的。另外，在食材和藥品的生產(chǎn)中，通常需要避免使用這些隨后必須從產(chǎn)物中除去的金屬催化劑。本領域已經(jīng)描述了以2-羥基乙基苯酚前體為起始原料的其它方法，其中苯酚的取代基被引入或修改。
W02008/110908A1公開了一種以酪醇為起始原料的方法。在保護羥乙基基團后，第二個羥基基團被引入到酚環(huán)。脫保護后獲得羥基酪醇。然而，該反應始于酪醇，其與羥基酪醇是密切相關的，且是一種昂貴的食品添加劑。另外，由于保護和脫保護步驟，合成的效率低。W02009/153374公開了一種以黃樟素為起始原料的方法。然而，黃樟素昂貴而且有毒，并且該方法的最后一個步驟中，需要致癌的六甲基磷酰三胺(HMPT)。由于羥基酪醇是一種有價值的藥物和食品添加劑，需要一種有效的合成方法。此外，本領域中已知的通過有機合成制備羥基酪醇的方法往往是繁瑣且昂貴的。通常，所使用的起始原料是不容易得到的。一些反應需要高溫或高壓，這增加了能量消耗和成本。還需要一種簡單而有效的方法，用于生產(chǎn)具有不同β -羥基烷基側(cè)鏈的類似物。
本發(fā)明解決的問題本發(fā)明解決的問題是提供一種用于制備羥基酪醇的方法，它克服了上述的問題。本發(fā)明提供了一種簡單而且有效的羥基酪醇制備方法。羥基酪醇的產(chǎn)率很高。該方法在溫和條件下進行且方法步驟數(shù)較少。所使用的起始物、催化劑和進一步的試劑容易獲得。可以避免使用貴金屬，例如鉬。具體而言，應當提供能夠制備羥基酪醇衍生物的反應，特別是4_ (2-輕燒基)-1，2-苯二酌.。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題是通過根據(jù)本發(fā)明的方法意想不到地得到解決。本發(fā)明進一步的實施方式在整個說明書中公開。本發(fā)明的主題是一種制備4-(2-羥烷基)_1，2-苯二酚的方法，其包括以下步驟: Ca)提供具有受保護的1，2-羥基基團的受保護的1，2-苯二酚；
(b)鹵化所述受保護的1，2-苯二酚以獲得具有受保護的所述1，2-羥基基團的受保護的4-鹵代-1，2-苯二酚；
(c)在金屬或有機金屬化合物的存在下，所述受保護的4-鹵代-1，2-苯二酚反應生成具有受保護的所述1，2-羥基基團的受保護的4-(2-羥烷基)_1，2-苯二酚；
Cd)把所述受保護的4-(2-羥烷基)-1，2-苯二酚脫保護，得到所述4-(2-羥烷基)_1, 2-苯二酌.。烷基部分可以是直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的。它可包括I至20、優(yōu)選為2至10或2至6個碳原子。優(yōu)選的是， 在產(chǎn)品中2-羥烷基部分，是羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥丁基。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方式中，4-(2-羥烷基)-1，2-苯二酚是羥基酪醇。1，2-二羥基苯的俗名是兒茶酚。兒茶酚可以用基本的工業(yè)方法生產(chǎn)，且產(chǎn)量很高。在步驟(a)中，可使用受保護的1，2-苯二酚(兒茶酚)衍生物，其具有由適當?shù)谋Ｗo基團保護的1，2-羥基基團。保護基團共價連接到所述1，2-羥基的氧上并取代氫原子。保護基可以是任何已知的保護基團，其在隨后的鹵化步驟(b)中是穩(wěn)定的。保護基團可以通過與保護劑的反應連接到1，2-羥基基團。合適的保護基團、保護劑、以及與芳族輕基基團的反應是本技術領域公知的(參見，例如，T.ff.Green, P.G.M.ffuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley Intersciencel991X在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，該方法包括在步驟(a)之前的額外步驟(al)，將1，2-苯二酚與保護劑反應，以獲得具有受保護的1，2-羥基基團的受保護的1，2_苯二酚?；蛘撸蛇x擇從其他來源獲得的受保護的1，2-苯二酚，例如天然來源、分餾礦物油、或市售。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，保護基團獨立地選自烷基、亞烷基(alkylidene)(優(yōu)選亞甲基)、亞環(huán)燒基(eyeloalkyIidene)、稀經(jīng)基、環(huán)燒基、酸基、乙酸基、燒氧基燒基、燒氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺酰基、苯磺?；?-甲苯磺?；?、甲硅烷基、三苯甲基、苯甲?；?、節(jié)基、由低級燒基或低級燒氧基取代的節(jié)基、β_甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、對-甲氧基芐基(PMB)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、四氧批喃_2_基和新戍酸基。燒基、燒氧基、亞燒基基團等可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、和/或由諸如鹵素、胺、羥基、巰基等雜原子基團取代的。這些基團可包括I至20，優(yōu)選為I至10或I到6個碳原子。雖然它通常是更加實用，并沒有必要把相同的保護基團連接到每一個羥基基團。當保護基團是烷基時，在步驟(a)中提供的鄰苯二酚衍生物是二烷氧基化合物。保護基團可以是烷基基團。作為一個例子，當保護基團是甲基基團，受保護的兒茶酚衍生物是包含兩個甲氧基基團而不是羥基基團的醚。優(yōu)選的烷基基團是甲基、乙基、丙基和異丁基基團。例如，烷基保護基團可以通過與烷基鹵化物發(fā)生Sn2反應而被引入。保護基團可以是亞烷基基團。亞烷基基團橋接兒茶酚1，2-羥基基團的兩個氧原子。用亞烷基基團保護的兒茶酚衍生物包括苯環(huán)和第二個環(huán)，后者由兩個氧原子、兩個相鄰的芳基的(arylic)碳原子和亞燒基基團形成。該亞燒基可以是亞甲基、亞乙基或亞丙基基團。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，羥基基團的兩個氧原子是由亞甲基橋接。橋接所述氧原子的所述一個或多個碳原子，可被取代一次或兩次，優(yōu)選用低級烷基基團，例如甲基或乙基取代。因此，保護基團可以是亞異丙基(二甲基亞甲基)，2-亞戊基(甲基丙基亞甲基)或
3-亞戊基(二乙基亞甲基)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述保護劑是一種醛或酮。所述醛或酮與兩個羥基基團反應形成縮醛。根據(jù)標準的命名法，本文所用的術語“縮醛”涉及醛和酮的反應產(chǎn)物，并包括“縮酮”。在步驟(a)和(b)使用的受保護的1，2-苯二酚優(yōu)選是縮醛。連接兩個氧原子的保護基團是亞甲基基團，當其來自甲醛時未被取代，或是當其來自醛時由一個殘基取代的亞甲基基團，或者是當其 來自酮時由兩個殘基被取代的亞甲基基團。保護基團可以是亞環(huán)烷基基團，例如亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基或亞環(huán)丁基，可選地用低級烷基取代一次或數(shù)次。當其來自于作為保護劑的環(huán)酮時，保護基團是亞環(huán)烷基。亞甲基或被取代的亞甲基保護基團是優(yōu)選的，因為用于步驟(a)的受保護的縮醛是可相對方便地獲得。二羥基化合物與醛或酮的反應可以在簡單的酸催化的反應中進行。亞烷基和亞環(huán)烷基保護基團是進一步優(yōu)選的，因為發(fā)現(xiàn)它們可以在步驟(d)中，在溫和的條件下(例如通過用酸處理)，被去掉。具有受保護的1，2-羥基基團的兒茶酚衍生物是本領域所公知的。例如，藜蘆醚(1，2-二甲氧基苯)，其具有兩個用甲基保護的兒茶酚羥基，可以用作在步驟(a)和(b)中受保護的起始化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，具有受保護的1，2-羥基的兒茶酚選自藜蘆醚、2，2- 二甲基苯并-[1，3]- 二氧雜環(huán)戍烯、1，2- 二節(jié)氧基苯和螺[1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2，I’-環(huán)己烷]。在鹵化步驟(b)中，鹵原子選擇性地被引入到受保護的兒茶酚衍生物芐基環(huán)的
4-位上。優(yōu)選地，鹵化的進行不會影響底物的保護基團或其他基團。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，鹵化步驟(b)是在鹵化劑存在下進行的。優(yōu)選地，齒化反應是在強氧化劑，優(yōu)選是過氧化物，優(yōu)選是過氧化氫，的存在下進行的。優(yōu)選的是，溴化劑選自Br2、NaOBr、N-溴代琥珀酰亞胺、N-溴代二甲基乙內(nèi)酰脲(N-bromodimethylhydantoin)> NH4Br或其他溴化物鹽,它們優(yōu)選在一種氧化劑，優(yōu)選一種強氧化劑，如過氧化氫，的存在下使用。其他的鹵化劑是NH4Cl (優(yōu)選在過氧化氫的存在下使用)，N-氯代琥珀酰亞胺，NaOCl, Cl2和12。優(yōu)選的是，鹵素是溴，且鹵化劑是NH4Br與氧化劑的組合。特別優(yōu)選的是，溴化銨、溴化鉀或溴化鈉與過氧化氫的組合。齒化銨可以用乙酸稀釋。鹵化反應進行適當?shù)臅r間，例如1-40小時，或5-25小時。鹵化反應后，用常規(guī)技術萃取、分離和純化產(chǎn)物。在步驟(c)中，4-鹵原子被2-羥烷基基團取代，優(yōu)選是被2-羥乙基基團取代。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)2-羥烷基部分能夠在金屬或有機金屬化合物的存在下通過格氏(Grignard)反應或相應的有機金屬反應被引入。首先，反應性金屬或有機金屬試劑，例如丁基鋰或異丙基鎂鹵化物，被添加到鹵化的底物，以便誘導鹵素-金屬交換。優(yōu)選地，有機金屬試劑含有3至6個碳原子數(shù)。由此得到有機金屬的金屬鹵化物中間體。隨后，添加烷基反應物，如亞燒基氧化物(alkylene oxide)。在原則上,有機金屬反應和格氏反應是本領域公知的。它們被詳細地描述在文獻中，例如，Omae, "Applications of OrganometallicCompounds", 1st editionl998, editor Wiley-VCH0因此，本領域技術人員可以選擇適當?shù)慕饘?、溶劑、工藝條件和任選的添加劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，步驟(C)中的金屬選自鎂、鋰、鋁、鈣和鋅。在進一步優(yōu)選的實施方式中，有機金屬試劑是丁基鋰或異丙基鎂鹵化物。步驟(C)是在適當?shù)娜軇┲羞M行，優(yōu)選為醚，如四氫呋喃(THF)。任選地，步驟(c)在催化劑的存在下和/或添加劑的存在下進行，所述催化劑為例如TiCl4、BiCl3、PbCl2、碘或1，2- 二溴乙烷，，所述添加劑為例如氯化鋰或六甲基磷酸三酰胺。鹵素-金屬交換可在低于10°C的溫度下進行，例如_78°C或0°C?；蛘?，反應可在室溫或更高的溫度下進行，例如在66°C或更高的溫度。任選地，施用超聲波以使反應加速，或施用壓力以使反應溫度高于在所選溶劑的常壓沸點。在進一步的實施方式中，在最初的與反應性金屬(例如鋰、鎂或鋁)的鹵素-金屬交換反應之后，通過在反應混合物`中加入反應性較低金屬(例如鋅、鈦或錯)的醇鹽、磺酸鹽或鹵化物鹽，進行轉(zhuǎn)移至反應性較低金屬的金屬轉(zhuǎn)移反應。這種金屬轉(zhuǎn)移反應可改善最終羥
乙基化產(chǎn)物的產(chǎn)率。在形成有機金屬中間體之后，加入反應性烷基化合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，烷基反應物是一個環(huán)氧烷。優(yōu)選地，使用反應性乙基化合物，例如環(huán)氧乙烷或其合成的等同物，例如碳酸亞乙酯，1-溴-2-節(jié)氧基乙燒(benzyloxyethane)、l-溴_2_叔丁氧基乙燒(l-bromo-2-tert-buty1xyethane)或其他相關試劑。最優(yōu)選的是使用環(huán)氧乙燒。優(yōu)選地，金屬是鎂且反應物是環(huán)氧乙烷。在步驟(d)中，保護基被去掉。其結果得到相應的1，2- 二羥基化合物。優(yōu)選地，所述脫保護步驟(d)不影響剩余的分子。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，脫保護步驟(d)是在酸、堿、親核試劑和/或分子氫和合適催化劑的組合的存在下，進行的。脫保護劑和工藝條件的選擇取決于特定的保護基團。亞烷基和亞環(huán)烷基保護基團(縮醛)可用弱酸處理后水解，所述弱酸例如是，稀鹽酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸，任選用合適的溶劑稀釋?？商娲?，用酮(如丙酮或甲基乙基酮)，在催化量的酸(例如硫酸或4-甲苯磺酸)的存在下，處理縮醛進行反式-縮醛化反應。當使用羧酸作為脫保護試劑，可以對所得酚或羥乙基基團進行?；磻?，以及必要的額外皂化反應(例如用NaOH處理)，以生成所需醇。在一個優(yōu)選的實施方式中，保護基團是亞環(huán)烷基基團，且脫保護是通過用乙酸水解隨后用氫氧化鈉皂化。可替代地，脫保護步驟(d)可以用分子氫在金屬催化劑的存在下進行。如果保護劑是芐基，例如未取代的芐基或取代的芐基(例如甲基化或烷氧基化的芐基基團)，此方法是優(yōu)選的。已發(fā)現(xiàn)，烷基和環(huán)烷基可以在強酸或強親核試劑存在下去掉。在該反應步驟中優(yōu)選使用的酸是氯化鋁或三鹵化硼。甲氧基的親核裂解可以用強親核試劑在吡啶中或其它合適的溶劑中處理得到，所述強親核試劑例如是硫醚、硫醇、氰化物、或碘化物(例如，碘化鈉)?？梢栽谒嵝詶l件下進行親核裂解。酸性條件包括用HC1、HBr、或HI處理。如果保護基團是烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環(huán)烷基)，親核裂解劑的使用是特別優(yōu)選的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，烷氧基基團的親核裂解是用親核試劑進行的，所述親核試劑選自NaCN、Nal、硫脲、2-巰基苯并噻唑、N，N-二乙基二硫代氨基甲酸鈉或鉀(Et2N-C (=S) -SM; M=Na, K)、半胱氨酸、蛋氨酸、或烷基硫醇。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，脫保護步驟(d)是在硫醇與路易斯酸、金屬硫醇鹽和/或金屬醇鹽的組合的存在下，進行的。特別優(yōu)選的是路易斯堿和硫醇的組合。此硬質(zhì)酸和軟親核試劑的組合是本領域中已知的(Node et al.，J.0rg.Chem.1980，45，4275-4277)。根據(jù)Frey et al, Tetrahedron , 2003，59，6363-6373，用硫醇和金屬醇鹽或金屬硫醇鹽組合的特定烷氧基裂解方法，是已知的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，Lewis酸是金屬鹵化物，優(yōu)選AlCl3或AlBr3，且硫醇是烷硫醇，優(yōu)選乙硫醇或十二烷基硫醇。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，脫甲基作用是在AlCl3和乙硫醇存在下進行的。優(yōu)選地，金屬醇鹽是甲醇鈉；金屬硫醇鹽是乙硫醇鈉；且硫醇是乙硫醇或1-十二烷基硫醇。根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)引入到步驟(C)中苯環(huán)上的反應性烷基種類，可以獲得具有各種4-(2-羥烷基)基團兒茶酚衍生物。例如，該產(chǎn)品可以是4-(2-羥丙基)-1，2_苯二醇、4- (2-羥基丁基)-1，2-苯二酚或4- (2-羥基癸基)-1，2-苯二酚。本發(fā)明的另一個主題是用于制備羥基酪醇的方法，其包括以下步驟:
(a)提供具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團保護的1，2-羥基基團的受保護的1，2-苯二酚；
(b)鹵化受保護的1，2-苯二酚以得到具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團保護的1，2-羥基基團的4-鹵代-1，2-苯二酚；
(c)在金屬的存在下，使4-鹵代-1，2-苯二酚反應生成具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團保護的1，2-羥基基團的受保護的4-(2-羥乙基)-1, 2-苯二酚；
Cd)使受保護的4-(2-羥乙基)_1，2-苯二酚脫保護，以獲得羥基酪醇。在該方法中,優(yōu)選如上文所述選擇反應物、反應條件等。在優(yōu)選的實施方式中，保護基團是烷基，且鹵化步驟(b)是在溴化銨和過氧化氫的存在下進行的，隨后與鎂和環(huán)氧乙烷進行格氏反應。在本實施方式中，保護基團的裂解優(yōu)選用氯化鋁和乙硫醇進行。在另一個優(yōu)選的實施方式中，保護基團是2，2-二甲基亞甲基基團，其可以在催化量的酸的存在下，用丙酮處理兒茶酚而引入。在該實施方式中，優(yōu)選用溴化銨和過氧化氫進行鹵化反應，并優(yōu)選用鎂和環(huán)氧乙烷進行格氏反應。優(yōu)選用乙酸進行脫保護步驟(d)，然后可選地，用氫氧化鈉溶液進行皂化反應。在另一實施方式中，保護基團是芐基基團，其可以通過用NaH和芐基氯處理兒茶酚而連接到兒茶酚。優(yōu)選用溴化銨和過氧化氫進行鹵化反應，并優(yōu)選用鎂和環(huán)氧乙烷進行格氏反應。優(yōu)選在金屬催化劑(例如鈀/碳)的存在下，用氫進行脫保護步驟(d)。在另一個實施方式中，步驟(a)中的受保護的兒茶酚優(yōu)選是亞環(huán)烷基縮醛。在該實施方式中，受保護的兒茶酚是螺環(huán)化合物(spiro-compound)。例如，兒茶酚可以在催化量的酸的存在下，通過環(huán)酮(優(yōu)選環(huán)烷酮，優(yōu)選環(huán)己酮)處理兒茶酚，以亞環(huán)烷基縮醛形式受到保護。在該實施方式中，優(yōu)選用溴化銨和過氧化氫進行受保護的兒茶酚的鹵化反應，且優(yōu)選用鎂和環(huán)氧乙烷進行格氏反應。優(yōu)選通過溫和酸解進行脫保護。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方式中，反應步驟(a)至(d)的實施無需對反應產(chǎn)物進行中間體純化。在其它優(yōu)選的實施方式中，至少反應步驟(a)至(C)或(C)和(d)是在同一個批次中進行反應，不對中間產(chǎn)物進行分離?？商娲氖?，在步驟(b)和/或步驟(C)中獲得的中間產(chǎn)物可以被分離并任選地純化。在步驟(b)、(C)和/或(d)之后，可以進行常規(guī)的處理以中和或除去殘留的反應物。最終產(chǎn)物，以及任何中間產(chǎn)品，如果需要的話，可以通過已知的方法(例如萃取、蒸餾、過濾或重結晶)進行分離和純化。本發(fā)明的主題還 是具有受保護的1，2-羥基基團的受保護的1，2-苯二酚用于制備羥基酪醇的用途。優(yōu)選地，用于保護1，2-羥基的基團選自烷基、亞烷基和亞環(huán)烷基。基于在步驟(a)中使用的受保護的1，2-苯二酚的總量或者基于在步驟(al)中所使用的1，2-苯二酚總量，4-(2-羥烷基)-1，2-苯二酚(優(yōu)選是羥基酪醇)的總產(chǎn)率至少為20 %，優(yōu)選至少40 %，更優(yōu)選至少60 %，最優(yōu)選至少70 %或80 %。本發(fā)明的方法解決了本發(fā)明要解決的問題。本發(fā)明提供了一種用于簡單而有效地制備羥基酪醇的方法。根據(jù)本發(fā)明，羥基酪醇可以使用高效及溫和的反應序列，并以相對高的產(chǎn)率獲得。起始化合物可以是兒茶酚，它是現(xiàn)成的和相對便宜的。反應僅僅需要很少的工藝步驟。所述方法可以用價廉易得的試劑和催化劑進行。本發(fā)明的方法不需要苛刻的反應條件。工藝步驟可以在低溫下進行。沒有必要在高溫、高壓或其它極端條件下進行反應步驟。本發(fā)明的方法可以在溫和的條件下進行，不伴有或僅僅有少量的不希望的副產(chǎn)物。
具體實施例方式格氏路線
權利要求
1.一種制備4-(2-羥烷基)_1，2-苯二酚的方法，其包括以下步驟: Ca)提供具有受保護的1，2-羥基基團的受保護的1，2-苯二酚； (b)鹵化所述受保護的1，2-苯二酚以獲得具有受保護的所述1，2-羥基基團的受保護的4-鹵代-1，2-苯二酚； (c)在金屬或有機金屬化合物的存在下，所述受保護的4-鹵代-1，2-苯二酚反應生成具有受保護的所述1，2-羥基基團的受保護的4-(2-羥烷基)_1，2-苯二酚； Cd)把所述受保護的4-(2-羥烷基)-1，2-苯二酚脫保護，得到所述4-(2-羥烷基)_1, 2-苯二酌.。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，所述4-(2-羥烷基)_1，2-苯二酚為羥基酪醇。
3.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，保護所述1，2-羥基基團的基團獨立地選自燒基、亞燒基、亞環(huán)燒基、稀經(jīng)基、環(huán)燒基、酸基、乙酸基、燒氧基燒基、燒氧基擬基、_■烷基氨基羰基、甲磺?；?、苯磺?；?、4-甲苯磺?；?、甲硅烷基、三苯甲基、苯甲?；⑵S基、由低級烷基或低級烷氧基取代的芐基、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、對-甲氧基芐基(PMB)、甲硫基甲基、四氫吡喃-2-基和新戊?；?br>
4.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，保護所述1，2-羥基基團的基團選自燒基、亞燒基和亞環(huán)燒 基。
5.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，所述鹵化步驟(a)是在鹵化劑存在下進行的，所述鹵化劑選自Br2、NaOBr、N-溴代琥珀酰亞胺、N-溴代二甲基乙內(nèi)酰脲、NH4Br和其氧化劑、NH4Cl和其氧化劑、N-氯代琥珀酰亞胺，NaOCl、Cl2和I2。
6.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，所述步驟(c)包括所述4-鹵代-1，2-苯二酚與金屬或有機金屬化合物反應生成相應的金屬鹵化物，且隨后與反應性烷基化合物反應生成具有受保護的所述1，2-羥基基團的受保護的4-(2-羥烷基)-1，2-苯二酚。
7.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，在所述步驟(c)中，所述金屬選自鎂、鋰、鋁、鈣和鋅；或者其中所述有機金屬試劑選自丁基鋰或異丙基鎂鹵化物。
8.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，所述步驟(c)是在環(huán)氧乙烷、碳酸亞乙酯、1_溴_2_節(jié)氧基乙燒或1-溴-2-叔丁氧基乙燒。
9.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，所述脫保護步驟(d)是在酸、堿、親核試劑和/或分子氫和催化劑組合的存在下，進行的。
10.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，所述脫保護步驟(d)是在硫醇與路易斯酸、金屬硫醇鹽和/或金屬醇鹽組合的存在下，進行的。
11.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其包括在步驟(a)之前的額外步驟(al)，將1，2-苯二酚與保護劑反應，以獲得具有受保護的所述1，2-羥基基團的受保護的1，2-苯二酚。
12.一種用于制備羥基酪醇的方法，其包括以下步驟: (a)提供具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團保護的1，2-羥基基團的受保護的1，2-苯二酚； (b)鹵化所述受保護的1，2-苯二酚以得到具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團保護的所述1，2-羥基基團的受保護的4-鹵代-1，2-苯二酚；(C)在金屬或有機金屬化合物的存在下，使所述4-鹵代-1，2-苯二酚反應生成具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團保護的所述1，2-羥基基團的受保護的4-(2-羥乙基)-1, 2-苯二酌.； Cd)使所述受保護的4-(2-羥乙基)_1，2-苯二酚脫保護，以獲得羥基酪醇。
13.根據(jù)至少一項前述權利要求所述的方法，其中，基于在步驟(a)中使用的受保護的1，2-苯二酚的總量，所述4-(2-羥烷基)_1，2-苯二酚的總產(chǎn)率至少為20%。
14.具有受保護的1，2-羥基基團的受保護的1，2-苯二酚用于制備羥基酪醇的用途。
15.根據(jù)權利要求14 所述的用途，其中，保護所述1，2-羥基基團的基團選自烷基、亞烷基和亞環(huán)燒基。
全文摘要
本發(fā)明披露了一種制備4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚的方法，其包括以下步驟(a)提供具有受保護的1,2-羥基基團的受保護的1,2-苯二酚；(b)鹵化所述受保護的1,2-苯二酚以獲得具有受保護的所述1,2-羥基基團的受保護的4-鹵代-1,2-苯二酚；(c)在金屬或有機金屬化合物的存在下，使所述受保護的4-鹵代-1,2-苯二酚反應生成具有受保護的所述1,2-羥基基團的受保護的4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚；以及(d)把所述受保護的4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚脫保護，得到所述4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚。還披露了1,2-苯二酚用于制備羥基酪醇的用途。
文檔編號C07C37/62GK103080056SQ201080068650
公開日2013年5月1日 申請日期2010年7月15日 優(yōu)先權日2010年7月15日
發(fā)明者楊正毅, 譚鳳娛, 王希林 申請人:廣州龍沙研究開發(fā)中心