專利名稱：用于治療過度增生性疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鞘氨基醇堿(sphingoid base)的組合及其在用于治療過度增生性疾病的化療方案中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
結(jié)合過度增生性疾病治療中的新方法描述了背景技術(shù)，但不限制所公開方法的范圍。二氫神經(jīng)鞘氨醇構(gòu)成了一組相關(guān)的長鏈脂肪族2-氨基-1，3- 二醇，其中18碳長度的二氫神經(jīng)鞘氨醇D-赤式-二氫神經(jīng)鞘氨醇(即D-赤式-二氫鞘氨醇=(2S，3R) -2-氨基十八燒_1，3- 二醇=D-赤式-2-氨基-1，3-十八燒二醇=(2S, 3R) ~2~氨基-1，3-十八·烷二醇)是在哺乳動物中最常見的天然存在的二氫神經(jīng)鞘氨醇。20碳鏈長度的D-赤式-二氫神經(jīng)鞘氨醇也以受限的量用于哺乳動物中，并且一般限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。通過二氫神經(jīng)鞘氨醇的C2氨基基團(tuán)與不同鏈長度、通常是14碳到30碳鏈長度的脂肪酸的酰化，二氫神經(jīng)鞘氨醇被轉(zhuǎn)化為二氫神經(jīng)酰胺。通過二氫神經(jīng)鞘氨醇骨架的碳4與碳5之間鍵的脫飽和，例如放置碳-碳雙鍵，二氫神經(jīng)酰胺被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺主要用于制成更高次序的神經(jīng)鞘脂即蠟，用于細(xì)胞膜的制造和修復(fù)，以及作為信號分子。在歷史上，術(shù)語“神經(jīng)酰胺”指的是二氫神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺兩者。碳4，5雙鍵也區(qū)分二氫神經(jīng)鞘氨醇與神經(jīng)鞘氨醇。在歷史上，二氫神經(jīng)鞘氨醇和神經(jīng)鞘氨醇統(tǒng)稱為“鞘氨基醇堿”。所有天然存在的哺乳動物的二氫神經(jīng)鞘氨醇和神經(jīng)鞘氨醇在C2-碳氨基基團(tuán)和C3-碳羥基基團(tuán)的手性方面均為D-赤式立體化學(xué)。沙芬戈(Safingol)是天然的18碳鏈長度的D-赤式-二氫神經(jīng)鞘氨醇的人造L-蘇式-立體化學(xué)(非對映異構(gòu)體)變體。沙芬戈也被不同地命名為L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇=L-蘇式二氫神經(jīng)鞘氨醇(2S，3S) =L-蘇式-二氫鞘氨醇=L-蘇式-2-氨基-I，
3-十八烷二醇=(23，33)-2-氨基-1，3-十八烷二醇。據(jù)報道，沙芬戈增加維甲酸類(維生素A的衍生物)、芬維A胺的抗癌活性。目前認(rèn)為，芬維A胺[HPR;全反式-N-(4-羥基苯基)維甲酰胺；CAS登記號65646-68-6]通過產(chǎn)生活性氧物類以及通過增加二氫神經(jīng)酰胺而在癌細(xì)胞中引起細(xì)胞毒性。參見例如 D. Delia 等，Carcinogenesis 18 943-948 (1997) ;Ν· Oridate 等，J. Natl.Cancer Inst. 89,1191-1198(1997)。Gibbs的美國專利No. 4，665，098描述了可用于治療乳腺癌和膀胱癌的芬維A胺的藥物組合物。Gupta等的專利No. 7，169，819描述了適用于治療過度增生性疾病、包括癌癥的芬維A胺的藥物組合物。Schwartz等的美國專利No. 5，821，072提供了用于篩選能夠增強腫瘤細(xì)胞中的凋亡的蛋白激酶C抑制劑、包括沙芬戈的方法，以及用于篩選抗腫瘤治療劑的方法，所述抗腫瘤治療劑適合于與能夠增強腫瘤細(xì)胞中的凋亡的蛋白激酶C抑制劑聯(lián)合治療。
Maurer等的美國專利No. 6, 352, 844提供了通過用產(chǎn)生神經(jīng)酰胺的維甲酸類例如芬維A胺以及沙芬戈治療需要治療的患者來治療過度增生性疾病、包括癌癥的方法。本發(fā)明提出了用于治療過度增生性疾病的新方法。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了治療過度增生性疾病的方法。本發(fā)明涉及由下式I表示的非18碳鏈長度(即排除沙芬戈)的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇組合物
權(quán)利要求
1.非18碳鏈長度的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇及其藥用鹽。
2.在需要治療的對象中治療 過度增生性疾病的方法，其包括向所述對象聯(lián)合施用治療有效量的 (a)增加神經(jīng)酰胺的維甲酸類或其可藥用的鹽；和 (b)非18碳鏈長度的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇或其可藥用的鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述增加神經(jīng)酰胺的維甲酸類是芬維A胺。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇是碳鏈長度為17個碳、19個碳或20個碳的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述過度增生性疾病是癌癥。
6.在需要治療的對象中治療過度增生性疾病的方法，其包括向所述對象聯(lián)合施用治療有效量的 (a)增加神經(jīng)酰胺的維甲酸類或其可藥用的鹽；和 (b)選自以下各組的至少一種化合物(i)非18碳鏈長度的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇或其可藥用的鹽，和(ii)葡糖基神經(jīng)酰胺或葡糖基(二氫)神經(jīng)酰胺合成抑制劑。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述產(chǎn)生神經(jīng)酰胺的維甲酸類是芬維A胺。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇是碳鏈長度為17個碳、19個碳或20個碳的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述葡糖基神經(jīng)酰胺或葡糖基(二氫)神經(jīng)酰胺合酶抑制劑是I-苯基-2-棕櫚酰氨基-3-嗎啉代-I-丙醇。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述葡糖基神經(jīng)酰胺或葡糖基(二氫)神經(jīng)酰胺合酶抑制劑是D-蘇式-I-苯基-2-棕櫚酰氨基-3-嗎啉代-I-丙醇。
11.權(quán)利要求6的方法，其中所述過度增生性疾病是癌癥。
12.在需要治療的對象中治療過度增生性疾病的方法，其包括向所述對象聯(lián)合施用治療有效量的 (a)增加神經(jīng)酰胺的維甲酸類或其可藥用的鹽；和 (b)選自以下各組的至少一種化合物(i)非18碳鏈長度的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇或其可藥用的鹽，和(ii)鞘磷脂或(二氫)鞘磷脂合成抑制劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述產(chǎn)生神經(jīng)酰胺的維甲酸類是芬維A胺。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇由17個碳、19個碳或20個碳的碳鏈長度構(gòu)成。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述鞘磷脂或(二氫)鞘磷脂合酶抑制劑是D-蘇式-I-苯基-2-棕櫚酰氨基-3-嗎啉代-I-丙醇。
16.權(quán)利要求12的方法，其中所述過度增生性疾病是癌癥。
17.權(quán)利要求2的方法，其中L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇包括L-蘇式-C20-二氫神經(jīng)鞘氨醇=L-蘇式-二十碳烷二氫神經(jīng)鞘氨醇=L-蘇式-二十碳二氫神經(jīng)鞘氨醇=L-蘇式-2-氨基-1，3- 二十碳燒二醇=(2S, 3S) -2-氨基-1，3- 二十碳燒二醇=L-蘇式-2-氨基_1，3_ 二十碳稀二醇=(2S, 3S) _2_氛基-I, 3_ 二十碳稀二醇=(2S, 3S)-2-氛基-I,3-二羥基-二十碳烷=(2S，3S) -2-氨基-1，3 二羥基二十碳烷，并且過度增生性疾病是腦癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及在需要治療的對象中治療過度增生性疾病的方法，所述方法包括向所述對象聯(lián)合施用治療有效量的(a)增加神經(jīng)酰胺的維甲酸類例如芬維A胺或其可藥用的鹽；和(b)至少一種(在某些實施方式中為至少兩種)選自以下的化合物(i)非18碳鏈長度的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇或其可藥用的鹽，(ii)葡糖基神經(jīng)酰胺或葡糖基(二氫)神經(jīng)酰胺合成抑制劑，和(iii)鞘磷脂或二氫鞘磷脂合酶抑制劑。優(yōu)選的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇是碳鏈長度為17個碳、19個碳和20個碳的L-蘇式-二氫神經(jīng)鞘氨醇。優(yōu)選的葡糖基神經(jīng)酰胺或葡糖基(二氫)神經(jīng)酰胺合成抑制劑是D-蘇式-1-苯基-2-棕櫚酰氨基-3-嗎啉代-1-丙醇。優(yōu)選的鞘磷脂或二氫鞘磷脂合成抑制劑是D-蘇式-1-苯基-2-棕櫚酰氨基-3-嗎啉代-1-丙醇。優(yōu)選的過度增殖性疾病是腦癌。
文檔編號C07C215/10GK102892748SQ201080061380
公開日2013年1月23日 申請日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月12日
發(fā)明者巴里·詹姆斯·莫勒, 查爾斯·帕特里克·雷諾茲 申請人:德克薩斯理工大學(xué)