專利名稱：制備2-(1-苯乙基)異吲哚啉-1-酮化合物的方法
制備2-(1-苯乙基)異吲哚啉-1-酮化合物的方法
1.發明領域本發明提供制備2-(1-苯乙基)異吲哚啉-I-酮化合物的方法，該化合物可用于降低哺乳動物中腫瘤壞死因子的水平或活性。這樣的2-(1-苯乙基)異吲哚啉-I-酮化合物包括7-硝基-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]異吲哚啉-I-酮，7-氨基-2-[I-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]異吲哚啉-I-酮，和環丙基-N-{2-[I-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧雜異吲哚啉-4-基}甲酰胺。
2.
背景技術：
腫瘤壞死因子α，或TNF-α，是一種主要由單核吞噬細胞響應一些免疫刺激物而釋放的細胞因子。當向動物或人施用時，其能夠引起炎癥，發燒，心血管影響，出血，凝結，和與急性感染和休克狀態下觀察到的類似的急性反應。因此多種疾病病癥中均涉及過度或失調的TNF-α產生。這些疾病病癥包括內毒血癥和/或中毒性休克綜合癥(Tracey等，Nature 330，662-664 (1987)和 Hinshaw 等，Circ. Shock 30,279-292(1990));風濕性關節炎，克羅恩氏病，惡病質(Dezube等，Lancet, 335 (8690), 662 (1990))和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，其中從來自ARDS患者的肺部吸出物中檢測到TNF-α濃度超過12000pg/mL(Millar 等，Lancet2 (8665)，712-714 (1989))。系統性灌輸重組 TNF-α 也導致改變，典型地在 ARDS 中(Ferrai-Baliviera 等，Arch. Surg. 124(12)，1400-1405 (1989))。某些2-(1-苯乙基)異吲哚啉-I-酮化合物已經顯示出能降低TNF-α的水平，在例如以下文獻中記載美國專利號6，667，316和6，020，358以及美國專利公開號2004/0254214和2004/0204448，其全部作為參考以其整體并入本發明中。合成2-(1-苯乙基)異吲哚啉-I-酮化合物的現有方法已經描述于美國專利號6，667，316和6，020，358以及美國專利公開號2004/0254214和2004/0204448中。盡管這些方法對制備2- (I-苯乙基)異吲哚啉-I-酮化合物很有用，仍需要其它方法，特別是大規模制備2_(1_苯乙基)異Π引哚啉-I-酮化合物的方法。本申請的第2部分的任何參考文獻的引用并不被解釋為承認這些參考文獻是本申請的現有技術。
3.發明概述本發明提供了制備2-(1-苯乙基)異吲哚啉-I-酮化合物的有效方法，例如7-硝基-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]異吲哚啉-I-酮，7-氨基-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]異吲哚啉-I-酮，和環丙基-N-{2-[I-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧雜異吲哚啉-4-基}甲酰胺。在一方面，本發明提供了制備式(I)的異吲哚啉-I-酮化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或多晶型物的方法
權利要求
1.一種制備下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物的方法
2.權利要求I的方法，其中所述無機堿是金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、金屬氫化物或其組合。
3.權利要求2的方法，其中所述金屬氫氧化物是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
4.權利要求2的方法，其中所述金屬碳酸鹽是碳酸鉀或碳酸鈉。
5.權利要求2的方法，其中所述金屬碳酸氫鹽是碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。
6.權利要求I的方法，其中(II)和(III)之間發生反應的溶劑是乙腈。
7.權利要求6的方法，其中反應溫度是乙腈的沸點。
8.權利要求I的方法,其中式(III)對式(II)的摩爾比是約1:0.8至約1:1.3。
9.權利要求I的方法，其中使用式(II)的對映異構純的(S)-異構體。
10.權利要求I的方法，其中使用式(II)的對映異構純的(R)-異構體。
11.權利要求I的方法，其中X1是硝基。
12.權利要求11的方法，進一步包含使用還原試劑還原硝基的步驟，以獲得下式(VII)的7-氨基異吲哚啉-I-酮化合物
13.權利要求12的方法，其中所述還原試劑是Pd/C和氫。
14.權利要求12的方法，進一步包含式(VII)與酰鹵(R6’-C(0)-鹵素)反應的步驟，以獲得下式(VIII)的酰胺化合物
15.權利要求14的方法，其中使用式(VII)的對映異構純的(S)-異構體。
16.權利要求14的方法，其中使用式(VII)的對映異構純的(R)-異構體。
17.權利要求11、12和14-16中任意一項的方法，其中X2-X4全部是氫，R1是甲氧基，R2是乙氧基，并且R3是甲基。
全文摘要
本發明公開了制備異吲哚啉-1-酮化合物的方法。
文檔編號C07D209/48GK102639498SQ201080055552
公開日2012年8月15日 申請日期2010年10月8日 優先權日2009年10月9日
發明者創森·葛, 安東尼·J·弗蘭克, 漢華·曼, 馬諾哈爾·賽恩戴尼 申請人:細胞基因公司