專利名稱：用于在視網膜神經纖維層變性治療中使用的針對rgm a蛋白質的單克隆抗體的制作方法
技術領域：
本申請描述了用于在視網膜神經纖維層變性(RNFL)治療中使用的RGM A結合蛋白，特別是單克隆抗體，且特別是其CDR移植、人源化形式，其具有與RGM A結合且阻止RGM蛋白質與RGM A受體和其他RGM A結合蛋白結合的能力，并且因此中和RGM A的功能，以及針對RNFL變性在治療或預防上治療哺乳動物的方法。
背景技術：
在哺乳動物中樞神經系統(CNS)內的損傷、炎癥攻擊或神經變性疾病后的軸突再生幾乎一直是不可能的；結果取決于在CNS中的神經纖維再生長的固有能力和在CNS內定位于病損或損害部位的微環境中的抑制因子之間的平衡，所述抑制因子活躍阻止再生長，并且因此阻止受損纖維束的再生。已確定由少突膠質細胞生成的CNS髓磷脂和病損瘢痕是關于在損傷早期中軸突生長的最相關的不允許結構，通過在體外以及在體內促使生長錐坍塌和神經突生長抑制，從而導致軸突再生長的直接抑制。RGM蛋白質，在CNS髓磷脂和瘢痕組織上的主要抑制因子已得到鑒定(Monnier 等人，Nature 419 :392 - 395, 2002 ；Schwab 等人，Arch. Neurol.62 :1561 - 8，2005a ;Schwab 等人及/r. J. Neurosci. 21 :1569 - 76，2005 b ;Hata 等人 J.Cell Biol. 173 :47 - 58，2006 ;關于綜述，參見Mueller 等人，Philos. Trans. R. Soc.Lond. B Biol. Sci. 361 :1513 - 29, 2006 ;Yamashita 等人 Ci/rr. Opin. Neurobiol. 17:29 - 34,2007)。RGM蛋白質在死于腦外傷或缺血損傷的人中的損害或病損部位處是上調的(Schwab等人，ArcA. Neurol. 62 :1561 - 8, 2005a),并且在具有脊髓損傷的大鼠中的病損部位處是上調的(Schwab等人及/r. J. Neurosci. 21 1569 - 76, 2005 b ;Hata等人J. Cell Biol. 173 :47 - 58，2006，關于綜述參見Mueller 等人，Philos. Trans. R. Soc.Lond. B Biol. Sci. 361 :1513 - 29, 2006 ;Yamashita 等人 Ci/rr. Opin. Neurobiol. 17:29 - 34,2007)。此外，使用來自多發性硬化患者和健康人的臨床樣品的第一手數據暗示人RGM A在患有MS的患者的腦脊髓液中是上調的(數據未顯示)。為了評估RGM A特異性多克隆抗體的再生促進潛力，在中重度脊髄損傷模型中施用抗體，其中在胸椎水平9/10的約60%脊髄被橫切。組織學檢查掲示此類病損切斷皮質脊髓束的所有背側和外側纖維。經由泵局部給予2周的RGM A特異性多克隆抗體誘導受損神經纖維的長距離再生(Hata等人，プCell BioL 173 :47 - 58，2006)。數百根神經纖維延伸經過病損部位，并且最長的纖維再生超出病損多過10 mm,而在對照抗體處理的動物中未發現病損遠側的再生纖維。與對照抗體處理的、脊柱受損的大鼠比較，抗RGM A處理的大鼠的功能恢復得到顯著改善，從而證明RGM A是有力的神經再生抑制劑和用于在特征在于軸突損害或神經纖維損傷的適應癥中刺激恢復的有價值靶(Hata等人，プ Cell Biol. 173 :47 - 58,2006 ;Kyoto 等人Tfes. 1186 :74 - 86，2007)。 此外，用功能阻斷多克隆抗體中和RGM A蛋白質不僅刺激在脊柱受損大鼠中損害神經纖維的再生長，還增強其突觸形成，從而使得能夠再形成或恢復損害神經元回路(Kyoto等人Brain Res. 1186:74 - 86,2007)。rgm基因家族涵蓋3種不同基因，其中2種，a和6在CNS產生RGM A和RGMB蛋白質的哺乳動物中表達，而第三個成員，rgm c在外周中表達(Mueller等人，Philos.Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 361 :1513 - 29，2006)，其中 RGM C 在鐵代謝中起重要作用。在體外，RGM A通過與Neogenin結合抑制神經突長出，所述Neogenin已鑒定為RGM 受體(Rajagopalan 等人艙ヵ Cell Biol. :6 (8)，756 - 62，2004)。Neogenin 首先被描述為netrin結合蛋白(Keino-Masu等人CWム87 (2) :175 - 85，1996)。這是重要發現，因為Netrin-I與Neogenin或其緊密相關受體DCC (在結腸直腸癌中是缺失的)的結合已報道為刺激而不是抑制神經突生長(Braisted等人プNeurosci. 20 :5792 - 801，2000)。阻斷RGM A因此通過使得Neogenin能夠結合其神經突生長刺激配體Netrin而釋放RGM介導的生長抑制。基于這些觀察，中和RGM A可以假定為在人脊髄損傷的模型中優于中和Neogenin。除RGM A與Neogenin結合和誘導神經突生長抑制外，RGM A或B與骨形態發生 蛋白BMP-2和BMP-4的結合可以代表關于成功神經再生和功能恢復的另ー個障礙(Mueller等)K, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 361 :1513 - 29，2006)。RNFL是視網膜的最內層，并且主要由來自組成視神經的神經節細胞神經元的軸突組成。在RNFL內的軸突直到它們經過眼的篩板才是有髓的。RNFL的這個結構特征使得它成為檢查在CNS內的神經變性過程的理想組織，因為RNFL厚度反映軸突的貢獻，而無髓磷脂變性的潛在結構效應(Frohman等人，Arch. Neurol. 65 (I) :26 - 35，2008)(還參見
圖19)。Frisen, L.和Hoyl，W. F.首次報道了在具有多發性硬化(MS)的患者中RNFL的變薄(Fris6n,L.和 Hoyl, W. F. , Arch. Opthalmol. 92:91 - 97,1974)。在健康個體中，RNFL到15歲時僅約110-120 Mm厚，并且最正常的個體在視網膜厚度中將喪失約0，017 % /年，這經過60年等于約10-20 Mm (Kanamori. A.等人，Ophthalmologica 217 :273 - 278，2003)。與這相反，已經歷急性視神經炎(AON)的具有MS的約75%患者顯示在最初炎癥事件后，在僅約3-6個月的時期內10 - 40 Mm RNFL厚度喪失。還報道低于約75 Mm水平的RNFL變薄引起視覺功能的衰退(Costello等人，Ann.Neurol. 59 :963 - 969，2006)。由Frohman等人提出了 RNFL用于建模響應MS治療的神經保護用途的潛在效用，其還描述了允許測量RNFL厚度的作為重現性成像技術的光學相干斷層掃描(OTC) (Frohman 等人，參見上文；和 Frohman 等人；Nature Clinical PracticeNeurology 4:12,664 - 675,2008)。RNFL的變性在眾多其他疾病的過程期間也觀察到，如糖尿病視網膜病、缺血性視神經病、X染色體連鎖視網膜劈裂癥、藥物造成的視神經病、視網膜營養不良、年齡相關的黃斑變性、特征在于視神經乳頭玻璃疣的眼病、特征在于光感受器變性的遺傳決定子的眼病、常染色體隱性遺傳視錐視桿營養不良、線粒體病癥伴視神經病、i.p.弗里德賴希(Friedreich’s)共濟失調、阿爾茨海默氏病、輕度認知損害(MCI)、帕金森氏病和朊病毒病、i.p.克雅病(i.p. Creutzfeld-Jakob),瘙庫病(Scrapie), BSE (還參見 Sakata LM 等人Clin. Experiment Ophtalmol. 2009,37 90 - 99 ；Morris 例等kOptometry 2009,80,83-100 ；Kallenbach K. & Frederiksen J. Eur. J. Afearo7. 2007,14 :841-849 ;Trick 等人 J. Neuroophtthalmol. 2006,26 :284-295 ；Tantri A.等)^Surv. Ophtalmol. 49 :214-230)。本領域存在關于允許直接治療RNFL變性的治療方法的需要。待由本發明解決的問題因此是提供允許如在大量疾病狀況中觀察到的RNFL變性的直接治療特別是神經保護治療的方法。發明概述
本發明的一個實施方案涉及使用能夠結合RGM A的抗體神經保護治療如在大量疾病狀況中觀察到的RNFL變性。另ー個實施方案涉及單克隆抗體用于治療RNFL變性的用途，所述單克隆抗體阻斷RGM A且阻止RGM A及其受體和/或結合蛋白即Neogenin和BMP-2、BMP-4之間的相互作用。 另ー個實施方案是治療RNFL變性的方法，其包括給有此需要的哺乳動物施用有效量的組合物的步驟，所述組合物包含能夠結合RGM A的抗體。附圖簡述
圖IA顯示了在ELISA測定中與hRGM A結合的單克隆抗體。圖IB描述了與HEK 293細胞中表達的hRGM A結合的單克隆抗體。圖IC描述了與HEK 293細胞中表達的大鼠RGM A結合的單克隆抗體。圖2顯示了全長RGM A與Neogenin的結合。MAB 5F9抑制全長fc偶聯的hRGM A與Neogenin的結合。圖3描述了全長RGM A與BMP-4的結合。MAB 5F9抑制fc偶聯的全長hRGM A片段(47- 422)與BMP-4的結合。圖4描述了 RGM A片段0與BMP-4的結合。MAB 5F9抑制fc偶聯的hRGM A片段
0(47-168)與 BMP-4 的結合。圖5描述了全長RGM A與BMP-2的結合。MAB 5F9抑制fc偶聯的全長hRGM A片段(47- 422)與BMP-2的結合。圖6是顯示在NTera細胞神經突長出測定中RGM A片段的mAb5F9中和的顯微照片組合。在具有人Ntera聚集體的神經突生長測定中，MAB 5F9中和fc綴合的、有力hRGM A抑制劑片段的長出抑制活性。A.對照培養，在層粘連蛋白上的Ntera神經元生長，B.在層粘連蛋白-hRGM A 片段(47 - 168)底物上，C. - E.在 0. I 吒/ml MAB 5F9(C.)、1 吒/mlMAB 5F9 (D. )、10 l^g/ml MAB 5F9 (E)的存在下，在層粘連蛋白-hRGM A 片段(47 - 168)底物上。圖7顯示了 NTera2測定結果的定量分析。在具有人Ntera聚集體的神經突生長測定中，MAB 5F9劑量依賴性中和fc綴合的、有力hRGM A抑制劑片段(片段0，47 - 168)的長出抑制活性。圖8顯示了 SH-SY5Y條紋測定的定量分析。MAB 5F9在條紋膜地毯(stripemembrane carpets)中中和通過條紋誘導的排斥,所述條紋由人神經元細胞的全長人RGM A組成。在不存在MAB 5F9的情況下(A)或在低MAB濃度的存在下，SH-SY5Y神經元優先避免RGM A條紋。這種行為通過增加濃度的MAB 5F9得到逆轉(B至D)。在最高的MAB濃度下(10 l^g/ml) CE),與膠原I條紋比較，SH-SY5Y神經元顯示對于RGM A條紋的強優先。圖9概括了 mABs 5F9和8D1結合特征的定量分析。mABs 5F9和8D1在不同濃度下在 hRGM A - neogenin、hRGM A - BMP-2 和 hRGM A - BMP-4 結合測定中進行評估。圖10顯示了在SH-SY5Y趨化現象測定中關于人源化5F9抗體(h5F9. 21、h5F9. 23、h5F9. 25)的hRGM A的化學排斥活性的中和活性。圖11顯示了在視神經損傷的動物模型中局部5F9應用的體內神經再生活性。在視神經壓傷的大鼠動物模型中MAB 5F9的局部應用中和RGM A且刺激損害視神經軸突的再生生長。在5F9處理的動物(A)中，與不與大鼠RGM A結合的對照MAB 8D1 (B)比較，許多GAP-43陽性纖維延伸超過壓傷部位。圖12A和圖12B顯示在視神 經損傷的動物模型中局部5F9應用的定量分析。(A)5F9而不是對照MAB 8D1顯著增加再生GAP-43陽性纖維的數目。在距離200 Mm、400 Mm和600 Mm處，在用5F9處理的動物中觀察到顯著更多的纖維(p < 0. 05)，并且在1200 Mm處的纖維僅在5F9處理的動物而不是對照動物中發現。(B)與對照抗體8D1和媒介物(vehicle)對照PBS比較，5F9顯著增加在視神經病損部位處的GAP-43陽性面積。使用Axiovision軟件(Zeiss)測量再生生長的面積(GAP-43陽性面積)。圖13顯示了在視神經損傷的動物模型中全身性5F9應用的體內神經再生活性。動物在第0天和第21天時分別用2 mg/kg和10 mg/kg的5F9治療。抗體或媒介物腹膜內或靜脈內給予。大鼠視神經的復合圖像。在5F9處理的動物(A)中，與用PBS處理的對照動物(B)比較，許多GAP-43陽性纖維延伸超過壓傷部位。壓傷部位定位于左側邊緣處，并且再生纖維用針對GAP-43的抗體染色。在5F9處理的動物而不是PBS動物中在視神經的上和下邊上觀察到許多纖維。圖14 A和圖14 B顯示了在視神經損傷的動物模型中全身性5F9應用的定量分析。圖15顯示了在視神經損傷的動物模型中全身性5F9應用的體內髓鞘再生活性。動物在第0天和第21天時分別用2 mg/kg和10 mg/kg的5F9治療。抗體或媒介物腹膜內或靜脈內給予。大鼠視神經的復合圖像。使用針對髓磷脂標記髓磷脂堿蛋白MBP的抗體顯現髓鞘形成。壓傷部位定位于復合神經的中間，并且該區域在媒介物處理的對照動物中是空的(A和B)。在5F9處理的動物中(C和D)，在視神經的中間區域(壓傷中心)觀察到許多MBP陽性結構。圖16顯示了在視神經損傷的動物模型中全身性5F9應用對髓鞘再生的定量作用。圖17舉例說明了抗體5F9對來自具有視神經壓傷的動物眼的RNFL的優良保護作用。在用5F9全身性處理的動物的視網膜中觀察到顯著更高密度的神經纖維束。圖18舉例說明了抗體5F9對來自具有視神經壓傷的動物眼的視網膜內神經元的影響。在用5F9抗體全身性處理的動物的視網膜中觀察到顯著更高數目的萌芽視網膜內神經元。圖19舉例說明了視網膜神經纖維層(RNFL)，這是與玻璃球(vitreous bulb)直接相鄰的層。它由視網膜神經節細胞的軸突形成。其他的層是內叢狀層(IPL)，其中無長突和雙極神經元與視網膜神經節細胞形成突觸接觸。光感受器、水平神經元和雙極神經元在外叢狀層(OPL)中形成突觸。光感受器(視桿和視錐)定位于光感受器層(PRL)中。RPE是視網膜色素上皮(方案來自Frohman等人ArcA. Neurol. 65,26-35,2008)。發明詳述 I.術語定義除非本文另有定義，與本發明結合使用的科學和技術術語應具有由本領域普通技術人員通常理解的含義。術語的含義和范圍應是明確的，然而，在任何潛在歧義的情況下，本文提供的定義優先于任何字典或外部定義。進一歩地，除非上下文另有要求，単數術語應包括復數，并且復數術語應包括単數。在本申請中，“或”的使用意指“和/或”，除非另有說明。此外，術語“包括”以及其他形式的使用不是限制性的。此外，術語例如“元件”或“組分”涵蓋包含一個單位的元件和組分以及包含超過ー個亞單位的元件和組分，除非另有具體說明。—般地，與本文描述的細胞和組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質和核酸化學和雜交結合使用的命名法和技術是本領域眾所周知且通常使用的那些。本發明的方法和技術一般根據本領域眾所周知且如各種一般和更具體的參考文獻中所述的常規方法執行，所述參考文獻在本說明書自始至終引用且討論，除非另有說明。酶促反 應和純化技術根據制造商的說明書執行，如本領域通常完成的或如本文描述的。與本文描述的分析化學、合成有機化學以及醫學和藥物化學結合使用的命名法以及實驗室程序和技術是本領域眾所周知且通常使用的那些。標準技術用于化學合成、化學分析、藥物制劑、配制和遞送、和患者的治療。如本說明書和附加權利要求自始至終使用的，下述術語具有下述含義
術語“受體”和“受體抗體”指提供或編碼ー個或多個構架區的至少80 %、至少85至少90 %、至少95 %、至少98 %或100 %氨基酸序列的抗體或核酸序列。在某些實施方案中，術語“受體”指提供或編碼ー個或多個恒定區的抗體氨基酸或核酸序列。在另外ー個實施方案中，術語“受體”指提供或編碼ー個或多個構架區和一個或多個恒定區的抗體氨基酸或核酸序列。在ー個具體實施方案中，術語“受體”指人抗體氨基酸或核酸序列，其提供或編碼ー個或多個構架區的至少80 %、特別是至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少98 %或100 %氨基酸序列。依照這個實施方案，受體可以含有至少I、至少2、至少3、至少4、至少5或至少10個氨基酸殘基，其在人抗體的ー個或多個具體位置上不出現。受體構架區和/或一個或多個受體恒定區可以例如衍生自或得自種系抗體基因、成熟抗體基因、功能抗體(例如本領域眾所周知的抗體、開發中的抗體、或商購可得的抗體)。如本文使用的，術語“抗體”泛指由4條多肽鏈，2條重(H)鏈和2條輕(L)鏈組成的任何免疫球蛋白(Ig)分子，或其任何功能片段、突變體、變體或衍生，其保留Ig分子的基本表位結合特征。此類突變體、變體或衍生抗體形式是本領域已知的。其非限制性實施方案在下文討論。如果抗體能夠與分子特異性反應，以從而結合分子與抗體，那么它被說成“能夠結合”分子。術語“抗體綴合物”指結合蛋白，例如與第二種化學部分例如治療劑或細胞毒劑化學連接的抗體。術語“試劑”指示化學化合物、化學化合物的混合物、生物大分子或由生物學材料制成的提取物。特別地，治療劑或細胞毒劑包括但不限于百日咳毒素、泰素、細胞松弛素B、短桿菌肽D、溴化こ啶、依米丁、絲裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、長春新堿、長春堿、秋水仙堿、多柔比星、柔紅霉素、ニ羥基炭疽菌素ニ酮、米托蒽醌、光輝霉素、放線菌素D、l-去氫睪酮、糖皮質激素、普魯卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛爾和嘌呤霉素及其類似物或同系物。如本文使用的，術語“抗體構建體”指包含與接頭多肽或免疫球蛋白恒定結構域連接的本發明的ー個或多個抗原結合部分的多肽。接頭多肽包含通過肽鍵連接的2個或更多個氨基酸殘基，并且用于連接ー個或多個抗原結合部分。此類接頭多肽是本領域眾所周知的(參見例如，Hol Iiger，P 等人(1993)Natl. Acad. Sci. USA90 :6444 - 6448 ；Poljak，R. J.等人(1994)泣ァ此如ァ吆1121 - 1123)。免疫球蛋白恒定結構域指重或輕鏈恒定結構域。人IgG重鏈和輕鏈恒定結構域氨基酸序列是本領域已知的且在表I中表示。表I :人IgG重鏈恒定結構域和輕鏈恒定結構域的序列
權利要求
1.一種用于在視網膜神經纖維層(RNFL)變性治療中使用的對于人RGM A的結合蛋白。
2.用于如權利要求I中定義使用的結合蛋白，其中所述治療是治療或預防、神經再生或神經保護、局部或全身性治療。
3.用于如權利要求I或2中定義使用的結合蛋白，其中作為所述治療的結果 a).觀察到視網膜神經元萌芽；和/或 b).在視網膜中的RGC(視網膜神經節細胞)軸突保護免于變性。
4.用于如前述權利要求之一中定義使用的結合蛋白，其中所述RNFL變性與選自下述的疾病相關 糖尿病視網膜病、缺血性視神經病、X染色體連鎖視網膜劈裂癥、藥物造成的視神經病、視網膜營養不良、年齡相關的黃斑變性、特征在于視神經乳頭玻璃疣的眼病、特征在于光感受器變性的遺傳決定子的眼病、常染色體隱性遺傳視錐視桿營養不良、和線粒體病癥伴視神經病。
5.用于如前述權利要求之一中定義使用的結合蛋白，其以IX 10_7 M或更少的Kd和IX IO-2 s—1或更少的I^ff速率常數與人RGM A解離，兩者都通過表面等離振子共振測定。
6.用于如前述權利要求之一中定義使用的結合蛋白，如在標準體外測定中測定的，其與人RGM A結合且中和人RGM A的神經突長出抑制活性。
7.用于如前述權利要求之一中定義使用的結合蛋白，其為人源化抗體。
8.用于如前述權利要求之一中定義使用的結合蛋白，其包含抗原結合結構域，所述結合蛋白能夠結合RGM分子的表位，所述抗原結合結構域包含選自下述的至少ー個CDR a)由SEQID NO 59和65組成的⑶R-H3組氨基酸序列，和與所述序列之一具有至少50 %序列同一性的修飾的CDR氨基酸序列； 和/或 b)由SEQID NO 62和68組成的⑶R-L3組氨基酸序列，和與所述序列之一具有至少50 %序列同一性的修飾的⑶R氨基酸序列。
9.用于如前述權利要求之一中定義使用的結合蛋白，其進ー步包含選自下述的至少ー個 CDR a).由SEQID NO 57和63組成的⑶R-Hl組的氨基酸序列；和/或 b).由SEQID NO 60和66組成的CDR-Ll組的氨基酸序列；和/或 c).由SEQID NO 58和64組成的⑶R-H2組的氨基酸序列；和/或 d).由SEQID NO :61和67組成的CDR-L2組的氨基酸序列； 和與所述序列之一具有至少50 %序列同一性的修飾的CDR氨基酸序列。
10.用于如權利要求9中定義使用的結合蛋白，其包含選自由下述組成的可變結構域⑶R組的至少3個⑶Rs VH5F9 組I:[: VH5F9CDR-Hl SEQIDN0. : 34 的殘基 31-35SEQIDN0:57 VH5F9CDR-H2 SEQIDN0. : 34 的殘基 50-66SEQIDN0:58 VH5F9CDR-H3 SEQIDN0. : 34 的殘基 99-104 SEQIDN0:59 VL5F9 組 VL5F9CDR-LI SEQIDN0. : 10 的殘基 24-39SEQIDN0:60 VL5F9CDR-L2 SEQIDN0. : 10 的殘基 55-61SEQIDN0:61 VL5F9CDR-L3 l|EQIDN0. : 10 的殘基 94-102 [SEQIDN0:62 :
11.用于如權利要求10中定義使用的結合蛋白，其包含至少2個可變結構域⑶R組。
12.用于如權利要求11中定義使用的結合蛋白，其中所述至少2個可變結構域CDR組選自 VH 5F9組和VL 5F9組；和 VH 8D1 組和 VL 8D1 組。
13.用于如前述權利要求之一中定義使用的結合蛋白，其進ー步包含人受體構架。
14.用于如前述權利要求之一中定義使用的結合蛋白，其包含選自SEQID NO :35,36,37、38、39、40、41、42和43的至少ー個重鏈可變結構域；和/或選自SEQ ID N0:44、45和46的至少ー個輕鏈可變結構域。
15.用于如權利要求13和14中任ー項中定義使用的結合蛋白，其中所述人受體構架包含在關鍵殘基處的至少ー個構架區氨基酸置換，所述關鍵殘基選自 (重鏈序列位置):1、5、37、48、49、88、98 ; (輕鏈序列位置)2、4、41、51。
16.前述權利要求中任一項的結合蛋白，其中所述結合蛋白包含具有選自下述的氨基酸序列的至少ー個(構架突變的)可變結構域 (重鏈序列)SEQ ID NO :47、48、49、50 ;和 (輕鏈序列)SEQ ID NO :51、52、53 和 54。
17.用于如前述權利要求中任ー項中定義使用的結合蛋白，其是選自5F9和8D1的抗體。
18.ー種用于治療RNFL變性的方法，其包括給有此需要的哺乳動物施用有效量的組合物的步驟，所述組合物包含分離的如權利要求1-17中任一項中定義的結合蛋白。
19.權利要求18的方法，其中所述治療是治療或預防、神經再生或神經保護、局部或全身性治療。
全文摘要
本申請描述了用于在視網膜神經纖維層(RNFL)變性治療中使用的RGM A結合蛋白，特別是單克隆抗體，且特別是其CDR移植、人源化形式，其具有與RGM A結合且阻止RGM蛋白質與RGM A受體和其他RGM A結合蛋白結合的能力，并且因此中和RGM A的功能，以及描述了針對RNFL變性在治療或預防上治療哺乳動物的方法。
文檔編號C07K16/22GK102656190SQ201080055275
公開日2012年9月5日 申請日期2010年12月8日 優先權日2009年12月8日
發明者K. 米勒 B. 申請人:雅培股份有限兩合公司