專利名稱：C型肝炎病毒復制的環肽抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物、其合成方法、組合物以及治療C型肝炎病毒(HCV)感染的方法。相關領域描述C型肝炎病毒(HCV)感染是美國最常見的慢性血源性感染。雖然新感染數量已經下降，但是慢性感染的負擔仍然是大量的，據疾病控制中心估計，美國存在三百九十萬感染者(1.8%)。慢性肝病在美國成人死亡誘因中排第十位，并且引起每年約25，000人死亡，或全部死亡的約I %。研究表明40%的慢性肝病與HCV有關，估計每年導致8，000-10，000人死亡。HCV-相關的末期肝病是成年人中最常見的肝移植指征。在過去的十年，C型慢性肝病的抗病毒治療已經快速發展，從治療效果中看出有顯著改善。然而，即使使用聚乙二醇化的(pegylated) IFN-a加三唑核苷進行聯合治療,也有40%至50%的患者治療失敗，S卩，他們是無應答者(NR)或復發者。這些患者目前沒有有效的治療替換方案。特別地，在肝活組織檢查上患有晚期纖維化或肝硬化的患者處于發展晚期肝病并發癥的巨大危險中以及處于顯著增加的肝細胞癌危險中，所述并發癥包括腹水、 黃疸病、靜脈曲張破裂出血、腦病和進行性肝衰竭(progressive liver failure)。慢性HCV感染的高度流行對美國慢性肝病的未來負擔具有重要的公共健康影響。來自國家健康與營養調查(NHANES III)的數據表明，從20世紀60年代末期到20世紀80年代早期新HCV感染發生速率大量增加，特別是在20至40歲的人群中。估計具有20年或更長的長期HCV感染的人數從1990到2015會增加三倍以上，從750，000至超過3百萬。感染30或40年的患者的成比例增加將甚至更大。由于HCV相關的慢性肝病的危險與感染持續時間相關，并且感染超過20年的患者的肝硬化危險逐漸增加，所以這將導致在1965-1985年感染的患者的肝硬化相關的發病率和死亡率大幅度增加。HCV是黃病毒科的有被膜的正鏈RNA病毒。單股HCV RNA基因組長度為約9500個核苷酸，并且具有單一開放閱讀框(ORF)，所述單一開放閱讀框編碼具有約3000個氨基酸的單個大的多聚蛋白。在感染細胞中，細胞和病毒蛋白酶在多個位點裂解這種多聚蛋白以產生病毒的結構和非結構(NS)蛋白。對于HCV，兩種病毒蛋白酶影響成熟非結構蛋白(NS2、吧3、吧4、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的產生。第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3結點裂解。第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區內的絲氨酸蛋白酶(本文稱為“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶在相對于多聚蛋白的NS3位置下游的位點(即位于NS3的C-末端與多聚蛋白的C-末端之間的位點)介導所有的后續裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位點表現出順式活性，且在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點表現出反式活性。NS4A蛋白被認為提供多種功能，充當NS3蛋白酶的輔因子，并且可能促進NS3和其他病毒復制酶成分的膜定位。顯然地，NS3和NS4A間的配位形成是NS3-介導的加工事件所必須的，并且提高了在NS3識別的所有位點的蛋白水解效力。NS3蛋白酶也表現出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是參與HCV RNA復制的RNA-依賴性RNA聚合酶。發明概述本實施方案提供了通式I或XII化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
權利要求
1.具有通式I或XII結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
2.如權利要求I所述的化合物，其具有結構
3.如權利要求I或2所述的化合物，其中R1選自-C(O)OR'任選取代的雜芳基，和被一個或多個取代基任選取代的芳基，所述取代基各自獨立地選自(V6烷基、氟、氨基、-CF3、-OCF3> -C (0) NRlaRlb, -NHC (0) NRlaRlb, -C (0) OH 和噁唑基。
4.如權利要求3所述的化合物，其中Rla和Rlb與和它們相連的氮一起形成各自被一個或多個取代基任選取代的通過氮與母體結構相連的哌嗪基或嗎啉基，所述取代基獨立地選自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-C(O)OR' -C(O)Rld、羥基-Cp6烷基、氨基-Cp6烷基、芳基-CV6烷基、任選取代的芳基和雜芳基；并且Rlc；和Rld各自分別選自-H (氫)、Ch烷氧基、CV6烷基、C3_7環烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基。
5.如權利要求I或2所述的化合物，其中R1為被一個或多個取代基任選取代的芳基，所述取代基各自獨立地選自-C (0) NRlaRlb和-NHC (0) NRlaRlb,其中Rla和Rlb與和它們相連的氮一起形成各自被C^6烷基、羥基-CV6烷基、氨基-Cu烷基、芳基-CV6烷基、-C (O)OR'-C(O)Rld、任選取代的芳基和雜芳基任選取代的哌嗪基或嗎啉基。
6.如權利要求5所述的化合物，其中Rla和Rlb與和它們相連的氮一起形成
7.如權利要求1-6中任一權利要求所述的化合物，其中 R2選自
8.如權利要求1-6中任一權利要求所述的化合物，其中 R2為
9.如權利要求8所述的化合物，其中R1為芳基、C(O)OR'或者任選取代的雜芳基；并且R3為-NHS (0) 2R3a或-NHS (0) 2NR3bR3c ;其中R3a選自各自被k烷基任選取代的C^6烷基-(CH2)qC3^7 環烷基。
10.如權利要求I或2所述的化合物，其中 R1為被一個或多個取代基取代的芳基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、氨基、被高至5個氟任選取代的CV6烷氧基、-C00H、-C (0) NRlaRlb, -NHC (0) NRlaRlb和雜芳基；R2 為
11.如權利要求10所述的化合物，其中 R1為被一個或多個取代基取代的芳基，所述取代基各自獨立地選自-C(O)NRlaRlb和-NHC (0) NRlaRlb ； 1^和Rlb與和它們相連的氮一起形成各自被一個或多個取代基任選取代的哌嗪基或嗎啉基，所述取代基獨立地選自Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-C (0) OR1。、-C (0) Rld、羥基-CV6烷基、氨基-Cu烷基、芳基-Cu烷基、被C^6烷基或被高至5個氟取代的C^6烷基任選取代的芳基，和雜芳基；以及 Rlc和Rld各自分別選自-H、(V4烷氧基、Cm烷基、C3_7環烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基。
12.如權利要求10所述的化合物，其中R1為被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自_C(0)NRlaRlb、-NHC(O)NRlaRlb和雜芳基；并且R3為-NHS(O)2R3a或-NHS(0)2NR3bR3。，其中R3a為被甲基任選取代的C3_7環烷基，并且R3b和R3。為甲基。
13.如權利要求10所述的化合物，其中所述化合物選自化合物101-129、601-602、901、1001-1002和 1733。
14.具有通式IIa-I結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
15.如權利要求14所述的化合物，其中R3 為-OH、-NHS (O)2R3a, -NHS (O)2OR3a 或-NHS (0) 2NR3bR3。，其中 R3a 為被甲基任選取代的C3_7環烷基，并且R3b和R3。為甲基；以及 R7 選自-NH2、-NH2 HCl,-COOH,-C(0)NRlaRlb,-NHC(0)NRlaRlb 和雜芳基，所述雜芳基包含1-3個獨立選自N或0的雜原子，其中Rla和Rlb與和它們相連的氮一起形成各自被一個或多個取代基任選取代的哌嗪基或嗎啉基，所述取代基獨立地選自C^6烷基、-C (0) OR'-C (0)Rld、羥基-C^6烷基、氨基-Cu烷基、芳基-Cu烷基、被Cu烷基或-CF3任選取代的苯基和雜芳基。
16.具有通式III或IV結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥 J ^ ,____p2bw2 0AN>^(R2c)n0, C")或(_，其中 (a)R1選自-C(O)OR'任選取代的雜芳基和被一個或多個取代基任選取代的芳基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、氨基、被高至5個氟任選取代的Cu烷基、被高至5個氟任選取代的 C1^6 烷氧基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、-C (0) NRlaRlb' -NHC (0) NRlaRlb' -C (0) 0R1。和雜芳基； R16選自叔丁基、環烷基和雜環基； 1^和Rlb與和它們相連的氮一起形成各自被一個或多個取代基任選取代的哌嗪基或嗎啉基，所述取代基獨立地選自任選取代的CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-C (0) ORlc、-C (0) Rld、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； 儼和Rld各自分別選自-H、(V4烷氧基、C^6烷基、C3_7環烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基； (b)X.Y.Y1和Y2各自獨立地選自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-，并且X'Y1和Y2不都是-CH-； (c)R2b選自被高至5個氟任選取代的C^6烷基、C2_6烯基、C3_7環烷基、芳基烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；(d)每一R2c 獨立地選自鹵素、-C(0)0Rlc、-C(0)NR’ R”、_NR’ R”、_NHC (0) NR’ R”、_NHC(0)OR' -NHS(O)2Rlc, C2_6烷基、C2_6烯基、C3_7環烷基、C1^烷氧基、芳基烷基、多環部分、芳基和雜芳基，所述C2_6烷基、C2_6烯基、C3_7環烷基、CV6烷氧基、芳基烷基、多環部分、芳基和雜芳基各自被一個或多個R12任選取代； 每一 R12獨立地選自C^6烷基、C3_7環烷基、CV6烷氧基、雜芳基、芳基烷基、芳基、-F (氟)、-Cl (氯)、-CN、-CF3、-0CF3、-C(0)NR，R”和-NR，R”，其中所述 C2_6 烷基、C3_7 環烷基、C卜6 烷氧基、雜芳基、芳基烷基、環烷基烷基和芳基各自被一個或多個R12a任選取代； 每一 R12a獨立地選自-F、-Cl,-CF3> -OCF3> CV6烷基、C1^6烷氧基、C3_7環烷基和芳基； 分別選擇每一 NR，R”，其中R，和R”各自獨立地選自-H(氫)、鹵素、-C(0)NR’ R”、任選取代的CV6烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的Cu烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基和任選取代的雜芳基；或者R’和R”與和它們相連的氮一起形成雜環基； (e)Ri為被高至5個氟任選取代的Cu烷基；(f)R3 為-OH、-NHS (O)2R'-NHS (O)2OR3a 或-NHS (O)2NR3bR3c ;其中 R3a 選自各自被一個或多個取代基任選取代的C^6烷基、-(CH2) qC3_7環烷基、-(CH2) ^C6saici芳基和雜芳基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、-C00H、-(CH2)tC3_7環烷基、C2_6烯基、羥基-C^6烷基、被高至5個氟任選取代的Cu烷基和被高至5個氟任選取代的Cu烷氧基； 其中R3b和R3e各自分別為氫原子，或者分別選自各自被一個或多個取代基任選取代的CV6烷基、-(CH2) qC3_7環烷基和C6saici芳基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、-(CH2)tC3-T環烷基、C2_6烯基、羥基-C^6烷基、苯基、被高至5個氟取代的CV6烷基和被高至5個氟取代的Cu烷氧基； 或者R3b和R3。與和它們相連的氮一起形成通過氮與母體結構相連的三元至六元雜環，并且所述雜環被一個或多個取代基任選取代，所述取代基各自獨立地選自齒素、氰基、硝基、CV6烷基、CV6烷氧基和苯基； 每一 t獨立地為O、I或2 ; 每一 q獨立地為O、I或2 ;(g)n為1、2或3,以及(h)虛線和實線表示的鍵表示選自單鍵和雙鍵的鍵。
17.如權利要求16所述的化合物，其具有下列通式的結構
18.如權利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有通式(IIIa-I)的結構
19.如權利要求17所述的化合物，其中每一R2e獨立地選自-CF3> -Br (溴)、-Cl (氯)、-C (O) OH, _C(0)NR，R”、-NR，R”、-NHC(O) NR，R”、-NHC(O)OR' -NHS(O)2R' C2_6烷基、C2_6烯基、Cu烷氧基、多環部分、苯基和雜芳基，所述C2_6烷基、C2_6烯基、C1^6烷氧基、多環部分、芳基和雜芳基各自被一個或多個R12任選取代； 每一 R12獨立地選自Cu烷基、C3_7環烷基、CV6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F (氟)、-Cl (氯)、-0隊-0&、-(^3、-((0)殿’1 ”和嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、(3_7環烷基-烷基，其中所述CV6烷基、C3_7環烷基、Cu烷氧基、批啶基、苯基烷基、苯基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基各自被一個或多個R12a任選取代； 每一 R12a獨立地選自-F、-Cl、C^6烷基、CV6烷氧基、C3_7環烷基和芳基； 分別選擇NR’ R”，其中R’和R”各自獨立地選自-H(氫)、-F、-Cl、-C(0)NR，R'C^烷基、C2_6烯基、C^6烷氧基、苯基、苯基烷基和雜芳基；或者R’和R”與和它們相連的氮一起形成雜環基。
20.如權利要求16所述的化合物，其選自化合物201-204、210-293、1201-1222、1401-1436,1701-1732 和 1734-1780。
21.如權利要求16所述的化合物，其具有下列通式之一
22.如權利要求16-19和21中任一權利要求所述的化合物，其中 R1選自-C (O) 0-t- 丁基和被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、氨基、被高至5個氟任選取代的(；_6烷基、被高至5個氟任選取代的CV6烷氧基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、-C (0) NRlaRlb' -NHC (0) NRlaRlb' -C (0) 0R1。和雜芳基；以及 R3為-OH、-NHS (0) 2R3a或-NHS (0) 2NR3bR3。，其中R3a為被甲基任選取代的C3_7環烷基，并且R3b和R3。為甲基。
23.如權利要求22所述的化合物，其選自化合物209和501-504。
24.具有通式(V)結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
25.如權利要求24所述的化合物，其選自化合物301-312。
26.如權利要求24所述的化合物，其中R1選自-C(0)0-t-丁基，并且R3為-OH、-NHS (O) 2R3a或-NHS (0) 2NR3bR3。，其中R3a為被甲基任選取代的C3_7環烷基，并且R3b和R3。為甲基。
27.具有下列通式之一結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
28.如權利要求27所述的化合物，其選自化合物294-299和701-702。
29.具有下列通式之一結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
30.如權利要求29所述的化合物，其選自化合物1251-1253。
31.具有通式VIIIa結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
32.如權利要求31所述的化合物，其選自化合物505或506。
33.具有通式IX結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
34.如權利要求33所述的化合物，其具有選自下列的通式
35.如權利要求34所述的化合物，其選自化合物801-805和1501-1506。
36.具有通式(X)結構的化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥
37.如權利要求36所述的化合物，其選自化合物200和205-208。
38.化合物，其選自
39.藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形劑和權利要求1-38中任一權利要求所述的化合物。
40.抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶與權利要求1_38中任一權利要求所述的化合物，或者權利要求39所述的藥物組合物接觸。
41.如權利要求40所述的方法，其中所述接觸在體內進行。
42.如權利要求41所述的方法，其進一步包括鑒定患有C型肝炎感染的個體并給予所述個體有效地治療感染的量的所述化合物。
43.如權利要求42所述的方法，其中所述方法還包括所述給予個體有效量的核苷類似物。
44.如權利要求43所述的方法，其中所述核苷類似物選自三唑核苷、左旋韋林、3-羧氨基利巴韋林、L-核苷和艾沙托立賓。
45.如權利要求42所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的人免疫缺陷病毒I蛋白酶抑制劑。
46.如權利要求45所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋。
47.如權利要求42所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的NS5BRNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
48.如權利要求42所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的干擾素-Y (IFN- y )。
49.如權利要求48所述的方法，其中皮下給予約10ii g至約300 u g的所述IFN- y。
50.如權利要求42所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的干擾素a (IFN-a)。
51.如權利要求50所述的方法，其中所述IFN-a為以每8天至每14天的給藥間隔給予的單PEG-化的復合IFN- a。
52.如權利要求50所述的方法，其中所述IFN-a為以每7天一次的給藥間隔給予的單PEG-化的復合IFN-a。
53.如權利要求50所述的方法，其中所述IFN-a為干復津復合IFN-a。
54.如權利要求42所述的方法，其還包括給予有效量的作用劑，所述作用劑選自3’-疊氮胸苷、2’，3’ -雙脫氧肌苷、2’，3’ -雙脫氧胞苷、2’，3’ -雙脫氫-2’，3’ -雙脫氧胸苷(司他夫定)、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、西多福韋和次黃嘌呤一磷酸鹽脫氫酶抑制劑。
55.如權利要求42所述的方法，其中實現持久病毒應答。
56.如權利要求40所述的方法，其中所述接觸離體進行。
57.治療個體中肝纖維化的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的權利要求1-38中任一權利要求所述的化合物，或者權利要求39所述的藥物組合物。
58.如權利要求57所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的核苷類似物。
59.如權利要求58所述的方法，其中所述核苷類似物選自三唑核苷、左旋韋林、3-羧氨基利巴韋林、L-核苷和艾沙托立賓。
60.如權利要求57所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的人免疫缺陷病毒I蛋白酶抑制劑。
61.如權利要求60所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋。
62.如權利要求57所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的NS5BRNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
63.如權利要求57所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的干擾素-Y (IFN- y )。
64.如權利要求63所述的方法，其中皮下給予約10ii g至約300 u g的所述IFN- y。
65.如權利要求57所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的干擾素a (IFN-a)。
66.如權利要求65所述的方法，其中所述IFN-a為以每8天至每14天的給藥間隔給予的單PEG化的復合IFN- a。
67.如權利要求65所述的方法，其中所述IFN-a為以每7天一次的給藥間隔給予的單PEG化的復合IFN-a。
68.如權利要求65所述的方法，其中所述IFN-a為干復津復合IFN-a。
69.如權利要求57所述的方法，其還包括給予有效量的作用劑，所述作用劑選自3’-疊氮胸苷、2’，3’ -雙脫氧肌苷、2’，3’ -雙脫氧胞苷、2’，3’ -雙脫氫-2’，3’ -雙脫氧胸苷(司他夫定)、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、西多福韋和次黃嘌呤一磷酸鹽脫氫酶抑制劑。
70.增加患有C型肝炎病毒感染的個體的肝功能的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的權利要求1-38中任一權利要求所述的化合物，或者權利要求39所述的藥物組合物。
71.如權利要求70所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的核苷類似物。
72.如權利要求71所述的方法，其中所述核苷類似物選自三唑核苷、左旋韋林、3-羧氨基利巴韋林、L-核苷和艾沙托立賓。
73.如權利要求70所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的人免疫缺陷病毒I蛋白酶抑制劑。
74.如權利要求73所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋。
75.如權利要求70所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的NS5BRNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
76.如權利要求75所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的干擾素-Y (IFN- y )。
77.如權利要求76所述的方法，其中皮下給予約10ii g至約300 u g的所述IFN- y。
78.如權利要求70所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體有效量的干擾素a (IFN-a)。
79.如權利要求78所述的方法，其中所述IFN-a為以每8天至每14天的給藥間隔給予的單PEG化的復合IFN- a。
80.如權利要求78所述的方法，其中所述IFN-a為以每7天一次的給藥間隔給予的單PEG化的復合IFN-a。
81.如權利要求78所述的方法，其中所述IFN-a為干復津復合IFN-a。
82.如權利要求70所述的方法，其還包括給予有效量的作用劑，所述作用劑選自3’-疊氮胸苷、2’，3’ -雙脫氧肌苷、2’，3’ -雙脫氧胞苷、2’，3’ -雙脫氫-2’，3’ -雙脫氧胸苷(司他夫定)、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、西多福韋和次黃嘌呤一磷酸鹽脫氫酶抑制劑。
83.具有通式(XI)的化合物，或其藥物可接受的鹽、前藥或酯，所述化合物對野生型NS3蛋白酶的50%抑制濃度(IC5tl)為20nM或更低，并且對在155位突變的NS3蛋白酶的IC5tl為200nM或更低
全文摘要
實施方案提供了一般通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII的化合物，以及包括藥物組合物在內的組合物，所述組合物包含題述化合物。實施進一步提供了治療方法，其包括治療C型肝炎病毒感染的方法和治療肝纖維化的方法，所述方法通常涉及給予有需要的個體有效量的題述化合物或組合物。
文檔編號C07D519/00GK102741270SQ201080053601
公開日2012年10月17日 申請日期2010年9月24日 優先權日2009年9月28日
發明者安迪撒·蒂米特魯瓦·斯特伊車瓦, 布萊德·巴克曼, 弗拉迪米爾·塞勒布萊恩尼, 斯科特·D·塞沃特, 約翰·B·尼古拉斯, 蒂莫西·斯雷爾吉爾, 里奧尼德·貝蓋爾曼 申請人:英特穆恩公司