專利名稱：(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽的新多晶型物的制作方法
(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-ニ甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽的新多晶型物還被稱為ITF 2357且具有國際非專屬名稱(International Non ProprietaryName, INN) Givinostat 的(4-輕基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-ニ甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽是具有免疫抑制和抗炎活性的有機化合物，目前正在進行與其脫こ酸酶組蛋白抑制能力有關的幾種疾病的臨床試驗。此分子的結構報道如下。
Cl'
° し^、η
(A)°
_4]發明背景
US6034096報道了(A)的制備，而US7329689顯示了化合物(A)的一水合物多晶型(稱為多晶型I)的特征及制備。US6034096的實施例12實際報導了化合物㈧的制備，其中產物分離為具有162-165°C的熔點(有分解)的白色固體。在US7329689中，參考US6034096，其表明根據US6034096得到的產物是無水、不定形、吸濕且容易潮解的產物，難于處理。事實上，在US7329689中描述了化合物(A)的新的一水合物晶形，由于其相對于之前所描述的無水產物穩定且更容易處理，因此對エ業應用特別有利。發明簡沭本發明的主題是化合物(A)的新多晶型(polymorph form)及其制備方法。在下文中，本發明的新晶形(crystalline form)主題應標示為化合物(A)的多晶型II且其以相對于US7329689所描述的一水合物(即化合物(A)的多晶型I)具有更大的水溶性的性質為特征。
圖I描述了 ITF 2357的晶形II的PXRD曲線。圖2描述了 ITF 2357的晶形II的DSC曲線。圖3描述了 ITF 2357的晶形II的TGA曲線。圖4描述了 ITF 2357的晶形II的FTIR曲線。圖5描述了在40°C，75%的相対濕度下晶形II的ITF 2357在不同的時間下的穩定性衍射圖的曲線。具體地，自底部的第一個衍射圖是在時間O下進行的，自底部的第二個衍射圖是在2天后進行的，自底部的第三個衍射圖是在7天后進行且自底部的第四個衍射圖是在15天后進行的。發明詳述
在以鑒定化合物(A)的新固體形式為目的的實驗過程中，意外地發現了此化合物的新晶形II，由于新晶形II相對于晶形I具有更大的溶解度，因此該化合物的水溶性特征相對于已知的一水合物晶形I要更加有利。假設化合物的水溶性影響此化合物的生物利用度，新多晶型物的此特征是特別令人關注的(參見Pharmaceutical Research (藥物研究)，卷 12,第 3 期，1995,頁石馬413“correlations between in vitro dissolution and in vivobioavailability are extensive... ”(體外溶解和體內生物利用度之間的相互關系是廣泛的))，因此概述了以更大的生物利用度形式施用化合物(A)的可能性，増加了使 用活性成分的可能性及影響其多樣化劑量的可能性。事實上，進行了化合物(A)的晶形I (按照US7329689的描述制備的一水合物)和化合物(A)的晶形II (本發明的主題)之間的比較試驗。在37°C下，使IOmg的晶形I的化合物⑷在IOml的O. 9%氯化鈉溶液(等滲溶液)中攪拌24小時。最后，測量產物在液相中的濃度。表I顯示得到的溶解度數據。表I
溶解度(mg/ml)與晶形I相比的相對溶解度
晶形 I 0. 1541.00
晶形 II 0. 226I. 47顯示的數據表明新晶形II比已知的晶形I的溶解性大I. 47倍。ITF 2357的晶形II用如圖I所示的X射線粉末衍射曲線(PXRD)，和/或如圖2所示的DSC曲線和/或如圖3所示的TGA曲線(熱重量分析法)和/或如圖4所示的FTIR (傅里葉變換紅外光譜圖)曲線表征。區別上述PXRD、DSC、TGA和FTIR圖的特征峰是以下所示的那些。因此，本發明的主題是晶形11的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6- ニ甲基氨基甲基-2-萘基)酷的鹽酸鹽，其用圖I所示的X-射線粉末衍射圖曲線(PXRD)表征，其特征峰在以下的 2 Θ 位置被觀察到5. 10 ；10. 07 ；14. 90 ；15. 15 ；15. 67 ；17. 24 ；17. 84 ；18. 51 ；19. 23 ；20. 25 ；20. 37 ；22. 01 ；22. 63 ；23. 12 ；24. 76 ；25. 40 ；27. 78 ；28. 97 ；31. 02 度，同時姆ー個峰所不的值的誤差范圍為±0. 20度(2 Θ )。表2顯示了與PXRD衍射圖中觀察到的峰相關的數據。晶形II用圖2所示的DSC曲線表征。此圖顯示了由于產物的熔化具有在199. 6°C的峰起始(Peak onset)、在206. 8°C的峰及33. 7焦耳/克的熔融焓的吸熱峰。因此，本發明的優選實施方式以具有以下DSC曲線的ITF2357的晶形II為代表所述DSC圖顯示了具有在199-201 °C之間的峰起始、在206-207°C的峰及15-40焦耳/克的熔融焓的吸熱峰。(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-ニ甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽的晶形II用圖3所示的TGA曲線表征。此圖在超過200°C以前未顯示出質量損失的顯著變化，在200°C時可能歸因于樣品降解的逐漸的質量損失開始。(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-ニ甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽的晶形II用圖4所示的FTIR光譜(分散在液體石蠟(Nujol)中)表征，在以下的頻率觀察到其特征峰3265 ；3117 ；2578 ；1731 ；1640 ；1556 ；1504 ；1471 ；1406 ；1314 ；1272 ；1259 ；1212 ；1167 ；1151 ；1128 ；1055 ；1021 ；1010 ；999 ；894 ；859 ；816 ；762 ；740 ；714cm_1,同時每ー 個峰的標示值的誤差范圍為±2(01^)。表 權利要求
1.晶形II的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽，其特征在于，其具有帶有以下的峰±0. 20° (2 0 )的X射線粉末衍射譜5. 10 ；.10.07 ；14. 90 ；15. 15 ；15. 67 ；17. 24 ；17. 84 ；18. 51 ；19. 23 ；20. 25 ；20. 37 ；22. 01 ；22. 63 ；.23.12 ；24. 76 ；25. 40 ；27. 78 ；28. 97 ；31. 02。
2.根據權利要求I所述的晶形II的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽，具有顯示出具有在199-201°C的峰起始、在206-207°C的峰及15-40焦耳/克的熔融焓的吸熱峰的DSC曲線。
3.根據權利要求I所述的晶形II的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽，具有顯示出具有在199. 60C的峰起始、在206. 8°C的峰及33. 7焦耳/克的熔融焓的吸熱峰的DSC曲線。
4.根據權利要求I所述的晶形II的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽，其用TGA曲線表征，其中在約200°C以前未觀察到質量損失的顯著變化。
5.根據權利要求I所述的晶形II的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽，具有顯示以下峰(iZcnT1)的FTIR光譜3265 ;3117 ;.2578 ；1731 ；1640 ；1556 ；1504 ；1471 ；1406 ；1314 ；1272 ；1259 ；1212 ；1167 ；1151 ；1128 ；.1055 ；1021 ；1010 ；999 ；894 ；859 ；816 ；762 ；740 ；714cm_10
6.一種用于得到根據權利要求1-5中任一項所述的晶形II的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)_氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽的方法，其包括使所述(4-羥基氨基甲酰基-苯基)_氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)的鹽酸鹽經歷從溶劑比如醇、酯、酮、醚、酰胺、芳族烴、脂族烴、腈和/或其混合物中結晶。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述溶劑是C1-C6醇和/或C1-C6羧酸的C1-C6烷基酷。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、.2-甲氧基乙醇、異丁醇。
9.根據權利要求6所述的方法，其中所述溶劑是甲醇與酯的混合物，所述酯優選為甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、碳酸二乙酯、苯甲酸乙酯；甲醇與醚的混合物，所述醚優選為1，4_ 二氧六環、THF、1，2-二甲氧基乙烷、二異丙醚、甲基叔丁基醚；丙酮和酰胺的混合物，所述酰胺優選為二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；甲醇和芐腈的混合物；芐醇和甲基環己烷的混合物；甲醇和甲苯的混合物。
10.固體藥物制劑，其包括根據權利要求1-5中任一項所述的晶形II的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或輔助劑。
11.根據權利要求10所述的藥物制劑，是片劑的形式。
全文摘要
本發明描述了(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽的新晶形。具體地，本文所描述的是用圖1所示的X射線粉末衍射譜、和/或如圖2所示的DSC曲線、和/或如圖3所示的TGA曲線和/或如圖4所示的IR光譜表征的(4-羥基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的鹽酸鹽的多晶型物。
文檔編號C07C271/28GK102665712SQ201080053556
公開日2012年9月12日 申請日期2010年12月3日 優先權日2010年1月28日
發明者斯特凡諾·圖爾凱塔, 毛里齊奧·澤諾尼 申請人:凱米股份公司