專利名稱：制備青蒿素的光化學法的制作方法
制備青蒿素的光化學法本申請要求要求享受在35U. S. C. § 119下對2009年9月1日提交的歐洲專利申請09305805. 5的優先權。本發明人提供了新的制備青蒿素的光化學方法以及用于制備青蒿素的某些二氫青蒿酸衍生物。青蒿素，即傳統中藥青蒿(Artemisia annua L.)的治療活性成分，是具有過氧基
團的類倍半萜烯內酯。青蒿素的化學結構如下式(A)所示
權利要求
1.制備青蒿素的方法，包括以下步驟 -制備混合物，該混合物包含(i)式(I)的二氫青蒿酸衍生物
2.權利要求1的方法，其特征在于所述二氫青蒿酸衍生物具有式(Ia)
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于所述至少一種有機溶劑選自醇、氯化溶劑、 酮、亞砜、腈、N，N- 二取代的胺、酯、氮化雜環類、醚、烷烴、芳族溶劑、及其混合物。
4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其特征在于所述至少一種有機溶劑是二氯甲焼。
5.根據權利要求1至4中任一項的方法，其特征在于所述極性溶劑以相對于式(I)或 (Ia)的二氫青蒿酸衍生物為約4至20體積的比率使用。
6.根據權利要求1至5中任一項的方法，其特征在于所述光敏劑選自玫瑰紅、四苯基卟啉、四苯基卟啉衍生物、四甲基硫堇氯化物(亞甲基藍)和甲苯胺藍。
7.根據權利要求1至6中任一項的方法，其特征在于所述光敏劑以相對于式(I)或 (Ia)的二氫青蒿酸衍生物為約0. 000001至1當量的摩爾比使用。
8.根據權利要求1至7中任一項的方法，其特征在于所述混合物包含酸催化劑。
9.根據權利要求1至8中任一項的方法，其特征在于所述酸催化劑的存在量為0.5當量每當量式⑴或(Ia)的化合物。
10.根據權利要求1至9中任一項的方法，其特征在于所述酸催化劑是質子酸。
11.根據權利要求1至9中任一項的方法，其特征在于所述酸催化劑是三氟乙酸。
12.根據權利要求1至11中任一項的方法，其特征在于其包括以下步驟-在環境溫度制備混合物，該混合物包含(i)按照權利要求1或2中定義的式(I)或 (Ia)的二氫青蒿酸衍生物，(ii)至少一種有機溶劑，和(iii)光敏劑，-冷卻反應混合物到約-78°C至環境溫度的溫度，同時用空氣或氧氣鼓泡到其中， -添加催化量的酸催化劑， -接通光源，-使所述反應混合物保持在相同溫度達池至Mh，-加熱所述反應混合物到約5至15°C的溫度并保持2至4小時，然后加熱至約15至 25°C的較高溫度并保持1至3小時，-停止該反應，這是通過以下步驟進行的例如以任一順序相續或同時切斷光源和停止空氣或氧氣鼓泡，然后在環境溫度添加淬滅劑，-使所述反應混合物保持在約15°C至25°C的溫度達1至3小時，和 -回收由此得到的青蒿素。
13.根據權利要求12的方法，其特征在于所述酸催化劑選自質子酸和/或路易斯酸，例如選自質子酸，如三氟乙酸。
14.根據權利要求12至13中任一項的方法，其特征在于-第一冷卻步驟在_5°C至_20°C之間的溫度進行，例如在-10°C進行； -在加熱步驟過程中，加熱所述反應混合物到10°c并保持池，然后加熱到環境溫度例如20°C并保持1小時，和/或-在停止反應之后，使所述反應混合物保持在環境溫度例如20°C達池。
15.根據權利要求12至14中任一項的方法，其特征在于其包括對回收的青蒿素進行的另外的純化步驟。
16.根據權利要求1至14中任一項的方法，其特征在于所述青蒿素通過在烷烴/醇混合物中沉淀和分離回收。
17.根據權利要求16的方法，其中烷烴選自正庚烷、正己烷、環己烷、正戊烷、和CMC；和醇選自乙醇和異丙醇。
18.式(I)的化合物
19.根據權利要求18的式(I)的化合物，其為式(Ia)的非對映異構體
20.根據權利要求18或19的式⑴或(Ia)的化合物，其中X是O。
21.根據權利要求18至20中任一項的式(I)或(Ia)的化合物，其中 -X 是 0 ；-Y是選自式(II)、(III)或(IV)的基團
22.其中民是OR1,和R1是C3-Cltl環烷基基團或直鏈或支化的C1-C12烷基基團，所述烷基基團是未取代的或由一個或多個選自C1-C6烷基基團和鹵素的取代基取代，或C6-C14芳基或雜芳基基團，所述芳基或雜芳基基團是未取代的或由一個或多個選自C1-C6烷基基團和鹵素的取代基取代。
23.式(I)或(Ia)的化合物用于制備青蒿素的用途
全文摘要
本申請提供了新的制備青蒿素的光化學方法。本申請也提供了用于制備青蒿素的某些二氫青蒿酸衍生物。
文檔編號C07C69/96GK102596967SQ201080049390
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月1日 優先權日2009年9月1日
發明者A.德魯巴拉, A.梅達德, G.奧唐, J.戴瑙特, J.特康尼, N.雷蒙德, R.格維爾 申請人:賽諾菲