專利名稱：取代的四唑-1-基-苯氧基甲基-噻唑-2-基-哌啶基-嘧啶鹽的制作方法
技術領域：
提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-I-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-I-基}_嘧啶的結晶鹽，其組合物，它們的制備的方法和它們的使用方法。
背景技術：
WO 2008/083238公開5_乙基_2_ {4_ [4_ (4_四唑-I-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-I-基}-嘧啶及其用于治療糖尿病和代謝紊亂的用途。PCT/US2009/038847公開甲醛化合物的用途，所述甲醛化合物包括聯合二肽肽酶IV(DPP IV)抑制劑治療的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-I-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-I-基}_嘧啶。對于改善的治療存在需求，所述治療用于與糖尿病和代謝紊亂相關的疾病的治療。發明概述在一個實施方案中，本發明提供5-乙基-2-{4-[4-(4_四唑-I-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-I-基}-嘧啶的結晶鹽，選自苯磺酸鹽，樟腦磺酸鹽，乙磺酸鹽，HBr，HCl，甲磺酸鹽，硫酸鹽，和甲苯磺酸鹽。在另一實施方案中，提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-I-基-苯氧基甲基)_噻唑-2-基]-哌啶-I-基}-嘧啶HCl鹽的多晶(形態I和形態2)。在其它實施方案中，提供用于制備本文所述結晶鹽或多晶的方法。在其它實施方案中，提供包含本文所述結晶鹽或多晶和藥學上可接受的載體的組合物。在其它實施方案中，提供將本文所述結晶鹽或多晶用于治療選自I型糖尿病，II型糖尿病和代謝綜合征的方法，以及在這些藥物的制備中它們的用途。在其它實施方案中，提供本文所述結晶鹽或多晶的用途的方法，以及在這些藥物的制備中它們的用途，所述結晶鹽或多晶用于刺激胰島素生產、刺激葡萄糖-依賴性胰島素分泌、降低血糖、或降低血甘油三酯水平的一種或多種。在其它實施方案中，提供聯合治療有效量的DPP IV抑制劑治療的本文所述結晶鹽或多晶的用途的方法。 本發明的這些和其它方面進一步描述在下面文本中。附圖簡述圖I顯示HCl鹽形式I的X-射線粉末圖。圖2顯示HCl鹽形式I的DSC溫譜圖。圖3顯示HCl鹽形式I的TGA溫譜圖。圖4顯示HCl鹽形式I的拉曼(Raman)光譜。圖5顯示HCl鹽形式II的X-射線粉末圖。圖6顯示HCl鹽形式II的DSC溫譜圖。
圖7顯示HCl鹽形式II的TGA溫譜圖。圖8顯示苯磺酸鹽的DSC和TGA溫譜圖的疊加(overlay)。 圖9 顯示樟腦磺酸鹽的DSC和TGA溫譜圖的疊加。
圖10顯示乙磺酸鹽的DSC和TGA溫譜圖的疊加。圖11顯示HBr鹽的DSC和TGA溫譜圖的疊加。圖12顯示甲磺酸鹽的DSC和TGA溫譜圖的疊加。圖13顯示硫酸鹽的DSC和TGA溫譜圖的疊加。圖14顯示甲苯磺酸鹽的DSC和TGA溫譜圖的疊加。圖15顯示苯磺酸鹽的X-射線粉末圖。圖16顯示樟腦磺酸鹽的X-射線粉末圖。圖17顯示乙磺酸鹽的X-射線粉末圖。圖18顯示HBr鹽的X-射線粉末圖。圖19顯示甲磺酸鹽的X-射線粉末圖。圖20顯示硫酸鹽的X-射線粉末圖。圖21顯示甲苯磺酸鹽的X-射線粉末圖。圖22顯示HCl鹽的X-射線粉末圖(圖O)。圖23顯示在200mg/kg的單次口服給藥后，在雄性SD大鼠中微粒化的MBX-2982游離-堿，HCl形式I和II，以及甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽的平均血漿濃度對比時間。發明詳述在該說明書和在上面的權利要求中，除非另有說明，為大量術語提供參照，將所述術語定義為具有下面意思。縮略語XRPD (X-射線粉末衍射);DSC (差示掃描量熱法);TGA (熱重量分析);苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)；樟腦磺酸鹽(樟腦磺酸鹽)；乙磺酸鹽(乙磺酸鹽)；甲磺酸鹽(甲磺酸鹽)；甲苯磺酸鹽(P-甲苯磺酸鹽)；丙酮((CH3)2CO) ;RH(相對濕度)。如在說明書和權利要求中所使用，除非文本中另有明確說明，單數形式“一個(a) ”、“一種(an) ”和“所述的(the) ”包括復數參照物。如本文所使用，術語“包含”旨在意思是組合物和方法包括引用的元素，但不排除其它。如本文所使用，當聯合測量使用或用于修飾值、單位、常數、或值的范圍時，術語“約”是指+/-3%的變更。如本文所使用，術語“結晶鹽”涵蓋無水的和非溶劑化晶體，以及可與水合物或溶劑化物的不同程度相關的晶體。如本文所使用，術語“基本上”是指+/-至約I %，約5 %，約10 %，約15 %或約20 %的變化的程度。如本文所使用，對于化合物的特定多晶型的術語“基本上純的”意思是多晶型含有以雜質的重量以約小于30%，或約小于20%，或約小于15%，或約小于10%，或約小于
5%，或約小于I %，這些雜質可包括該化合物的其它多晶型或痕量溶劑。如本文所使用，術語"藥學上可接受的載體"包括如本領域技術人員已知的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑，抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、填料、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味齊Li、調味劑、染料、這些類似的材料及其組合(例如，參見Remington' s PharmaceuticalSciences, 18thEd. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329,通過引用并入本文中)。除非在范圍內的任何常規載體與活性成分不相容，在治療或藥物組合物中的用途被涵蓋。如本文所使用，術語"受試者"是指哺乳動物，并且包括但不限于人、家畜(例如狗或貓)、農畜(牛、馬、或豬)、和實驗室動物(小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、豬、兔、狗、或猴)。術語"治療有效量"是指當向需要這種治療的哺乳動物施用時，如下所定義的足夠產生治療的有效成分的量。取決于受試者和待治療疾病病癥、受試者的重量和年齡、疾病病癥的嚴重程度、施用的方式等，治療有效量將變化，通過處方醫師能夠容易地決定所述治療有效量。
術語"治療(treatment)"或"治療(treating)"意思是在哺乳動物中疾病的任何治療，包括(i)防止疾病，即，使不出現該疾病的臨床癥狀；( )抑制疾病，即，延遲臨床癥狀的進展；和/或(iii)減輕疾病，即，使臨床癥狀減退。術語“糖尿病”或“糖尿病癥”意思是通常以葡萄糖生成和利用中的代謝缺陷，導致不能保持體內適當的血糖水平為特征的疾病和病癥。這些缺陷的結果是升高血中葡萄糖，稱作“高血糖”。糖尿病的兩種主要類型是I型糖尿病和II型糖尿病。如上所述，I型糖尿病通常是胰島素這種調節葡萄糖利用的激素的絕對缺乏的結果。II型糖尿病常出現于胰島素水平正常甚至升高者，且可能是組織不能對胰島素適當反應的結果。大多數II型糖尿病受試者有胰島素抵抗力并且有相對的胰島素缺乏，因為胰島素分泌不能補償外周組織對胰島素反應的耐受性。此外，許多II型糖尿病為肥胖者。葡萄糖體內平衡障礙的其他類型包括受損的葡萄糖耐量，它是正常葡萄糖體內平衡和糖尿病之間的代謝中間階段，以及妊娠期糖尿病，它是沒有I型或II型糖尿病病史的婦女在妊娠期中的葡萄糖耐量下降。 術語“代謝綜合征”是指一組代謝異常，包括腹型肥胖，胰島素抵抗力，葡萄糖耐受不良，糖尿病，高血壓，高脂血癥，和血脂障礙。這些異常是已知與血管事件的增加的風險相關。術語“腹型肥胖”通過在男人中> 102cm和在女人中> 80cm的腰圍的截止點來定義，如通過全美膽固醇教育計劃(national cholesterol education program)專家組對于在成年人中高血膽固醇的檢測、評價和治療的第三報告(NCEP/ATP專家組III)所建議。術語“胰島素抵抗力”通常被定義為葡萄糖代謝的紊亂。更具體的，胰島素抵抗力能夠被定義為胰島素在較寬濃度范圍內發揮其生物活性的能力下降而產生低于預期的生物作用。(參見，如，Reaven GM, J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998)9 :387-406 和Flier，J. Ann Rev Med. (1983) 34 :145-60)。出現胰島素抵抗力的個體徹底代謝葡萄糖的能力下降，如果這樣，對胰島素治療的反應就差。胰島素抵抗力臨床表現包括對肌肉中葡萄糖的攝取、氧化和儲存，胰島素活性不足，對脂肪組織中脂類分解以及對肝臟中葡萄糖的產生和分泌，胰島素抑制不足。胰島素抵抗力能引起或導致多囊卵巢綜合征，受損的葡萄糖耐量，妊娠期糖尿病，代謝綜合征，高血壓病，肥胖，動脈粥樣硬化和各種其他疾病。最終，有胰島素抵抗力的個體可發展至達到糖尿病狀態。
術語“動脈粥樣硬化”包括在相關醫學領域的醫學人員認識和理解的血管疾病和病癥。動脈粥樣硬化心血管疾病，冠心病(也稱作冠狀動脈疾病或缺血性心臟病)，腦血管疾病和外周相關疾病都是動脈粥樣硬化的臨床表現，因此術語“動脈粥樣硬化”和“動脈粥樣硬化疾病”涵蓋這些。在此使用的術語糖尿病的“癥狀”，包括但不限于多尿癥、煩渴和多食，體現了其常規用法。例如，“多尿癥”指在給定時間內有大量尿排出；“煩渴”，指慢性，過分口渴；以及“多食”指過量飲食。糖尿病的其它癥狀包括，如，對某些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)易感性增加、惡心和酮癥酸中毒(血液中酮體的產生增加)。術語糖尿病的“并發癥”包括但不限于，微血管并發癥和大血管并發癥。微血管并發癥是一般導致小血管損傷的那些并發癥。這些并發癥包括，如視網膜病(由于眼內血管損傷而視力受損或喪失)；神經病(由于神經系統的血管損傷導致的神經損傷和足部問題)；以及腎病(由于腎臟中血管受損導致的腎臟疾病)。大血管并發癥是一般由于大血管受損引起的那些并發癥。這些并發癥包括,如,心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病指心臟血管的疾病。參見，如，Kaplan RM,等，Health and Human Behavior (McGraw-Hill, 紐約，1993) —書中第206-242頁的“心血管疾病”。心血管疾病一般是多種形式的一種，包括，如，高血壓病(也稱作高血壓)、冠心病、中風和風濕性心臟病。外周血管疾病指在心臟外的任何血管的疾病。經常是輸送血液至腿部和手臂肌肉的血管變狹窄。術語“血脂障礙”指血漿中脂蛋白水平異常，包括脂蛋白水平的下降和/或上升(如，LDL和/或VLDL水平上升，和HDL水平下降)。術語“高脂血癥”包括但不限于下列(I)家族性血乳糜微粒過多癥，一種罕見的遺傳疾病，可引起酶即LP脂肪酶缺乏，它們能分解脂肪分子。LP脂肪酶缺乏會引起大量脂肪或脂蛋白在血液中積累；(2)家族性血膽固醇過多癥,一種相對常見的遺傳疾病,其中基礎缺陷是一系列的LDL受體基因的突變，這種基因突變導致LDL受體機能故障和/或LDL受體不存在。這引起LDL受體對LDL不能有效清除，導致血漿中LDL和總膽固醇水平升高；(3)家族性復合高脂血癥，也稱作多發性脂蛋白型高脂血癥；一種遺傳疾病，其中患者和其受影響的近親能在不同時間出現高膽固醇和高甘油三脂。HDL膽固醇水平常可適度地降低；(4)家族性缺陷載脂蛋白B-100缺陷是一種相對常見的常染色體顯性遺傳異常。這種缺陷是由單核苷酸突變引起的，它造成谷氨酰胺取代精氨酸，引起LDL顆粒對LDL受體的親合力下降。結果，這會引起高的血漿LDL和總膽固醇水平；(5)家族性血β脂蛋白異常癥，也稱作111型高脂蛋白血癥，是一種罕見的遺傳疾病，導致具有異常載脂蛋白E功能的血清TG和膽固醇水平中等至嚴重升高。HDL水平通常正常；以及(6)家族性血甘油三酯過多癥，是一種常見的遺傳疾病，其血漿VLDL濃度上升。這會引起輕至中度甘油三酯水平升高(而通常膽固醇水平不升高)，并能經常與低血漿HDL水平有關。對于高脂血癥的危險因素包括但不限于下列因素(I)疾病危險因素，如I型糖尿病、II型糖尿病、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥和某些類型腎衰竭的病史；(2)藥物危險因素，包括口服避孕藥；激素，如雌激素和皮質激素；一些利尿藥和各種β阻滯劑；(3)飲食危險因素，包括飲食中脂肪攝入占總熱量40%以上；飽和脂肪攝入占總熱量10%以上；每天膽固醇攝入大于300mg ;習慣性和過量酒精；和肥胖。術語“肥胖”和“肥大”是指，按照世界衛生組織，體重指數(“BMI”)對男子大于27.8kg/m2，對女子大于27.3kg/m2(BMI等于體重(kg)/身高(m2)。肥胖與各種醫學病癥相關，包括糖尿病和高脂血癥。肥胖也是已知的患II型糖尿病的危險因素(參見，如，Barrett-Conner E, Epidemol. Rev. (1989) 11 :172-181 ;和 Knowler,等，Am. J. Clin. Nutr.(1991)53 :1543-1551)。游離堿5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-I-基-苯氧基甲基)-噻唑_2_基]-哌啶-I-基}-嘧啶MBX-2982具有結構
權利要求
1.5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-I-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-I-基}-嘧啶的結晶鹽，選自苯磺酸鹽，樟腦磺酸鹽，乙磺酸鹽，HBr, HC1，甲磺酸鹽，硫酸鹽和甲苯磺酸鹽。
2.權利要求I所述的鹽，具有基本上相同的如圖15-21任一項所示X射線粉末衍射(XRPD)圖。
3.權利要求I所述的結晶HCl鹽。
4.權利要求3所述的結晶HCl鹽，具有基本上相同的如圖22所示XRPD圖。
5.權利要求3所述的結晶HCl鹽，所述結晶HCl鹽是具有XRPD圖的多晶(形式I)，所述 XRPD 圖包含在約 8. 8，10. 8，16. 1，17. 4，20. 4，20. 9，21. 5，21. 7，26. 6，和 28. I 的度數2-Θ衍射角下的峰。
6.權利要求5所述的多晶，具有基本上相同的如圖I所示的XRPD圖。
7.權利要求5所述的多晶，具有包含在約191°C下開始吸熱的DSC溫譜圖。
8.權利要求5所述的多晶，具有基本上如圖2所示DSC溫譜圖。
9.權利要求5所述的多晶，具有如圖4所示拉曼光譜。
10.權利要求3所述的結晶HCl鹽，所述結晶HCl鹽是具有XRPD圖的多晶(形式II)，所述 XRPD 圖包含在約 7. 8，10. I，12. 5，18. 4，19.0，20. 8，23.0，和 23. 5 的度數 2-Θ 衍射角下的峰。
11.權利要求10所述多晶，具有基本上相同的如圖5所示XRPD圖。
12.權利要求10所述多晶，具有包含在約150°C下開始吸熱的DSC溫譜圖。
13.權利要求10所述多晶，具有基本上如圖6所示DSC溫譜圖。
14.一種藥物組合物，包含權利要求I至12中任一項所述結晶鹽。
15.一種制備權利要求5所述多晶(形式I)的方法，包括從丙酮溶液中結晶5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-I-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-I-基}-嘧啶HCl鹽。
16.一種制備權利要求10所述多晶(形式II)的方法，包括從甲醇溶液中結晶5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-I-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-I-基}-嘧啶HCl鹽，所述甲醇溶液任選地包含諸如乙酸乙酯或丙酮的其它溶劑。
17.一種治療疾病的方法,所述疾病選自I型糖尿病，II型糖尿病和代謝綜合征，所述方法包括向需要這種治療的受試者施用有效量的權利要求1、4、5、或9中任一項所述鹽。
18.權利要求17所述的方法，其中所述疾病是II型糖尿病。
19.一種刺激胰島素生產、刺激葡萄糖-依賴性胰島素分泌、降低血糖、或降低血甘油三酯水平的一種或多種的方法，所述方法包括向需要這種治療的受試者施用有效量的權利要求1、4、5、或10中任一項所述結晶鹽。
20.權利要求17至19所述的方法，進一步包括施用治療有效量的DPPIV抑制劑。
21.權利要求20所述的方法，其中所述DPPIV抑制劑選自西他列汀、維格列汀、地那列汀、沙格列汀、和阿格列汀。
22.權利要求21所述的方法，其中所述DPPIV抑制劑是西他列汀或維格列汀。
全文摘要
提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的結晶鹽，其組合物，它們的制備的方法和它們的使用方法。
文檔編號C07D513/14GK102666553SQ201080042922
公開日2012年9月12日 申請日期2010年9月20日 優先權日2009年10月1日
發明者伊戈爾·伊萬尼舍維奇, 葉卡捷琳娜·艾伯特, 宋建高, 帕特里夏·安德烈斯, 查爾斯·A·麥克沃特, 馬克·安德烈斯, 馬芳 申請人:麥它波萊克斯股份有限公司