專利名稱：*嗪衍生物及其作為bace抑制劑用于治療神經障礙的用途的制作方法
，憑嗪衍生物及其作為BACE抑制劑用于治療神經障礙的用
途阿爾茨海默氏病為一種破壞性神經變性障礙。其散發形式(sporadic form)影響老年群體(在> 75歲年齡時發生率急劇上升)，此外，還有多種家族形式在人生第四或第五個十年期發病。病理上，其特征在于患者腦部細胞外老年斑以及細胞內神經原纖維纏結的存在。老年斑的核心成分為小的4kDa的淀粉樣肽。其由大型跨膜蛋白質(淀粉樣前蛋白(APP))的蛋白水解作用產生。由β-分泌酶(BACE-I)裂解APP釋放可溶性APP-β片段，同時，99-氨基酸長的C-末端保持拴連在細胞膜上。隨后此C-末端片段經Y-分泌酶 (一種細胞膜多酶復合物)蛋白水解，產生多種不同長度的淀粉樣肽，主要為40和42氨基酸長度(Hardy J, Selkoe DJ (2002)科學(Science) ；297 (5580) :353-356)。在病態情況下，如果此類多肽的產生速率出現增長，或者其從腦部的除去受到干擾，那么增加的腦部淀粉樣肽濃度導致形成低聚物、原纖維并最終導致斑塊的形成(Farris W，等(2007) Am. J. Pathol. ；171 (1) :241-251)。報告顯示，腦部淀粉樣肽及斑塊的沉積為阿爾茨海默氏病發病機理的第一個可測量事件，且為突觸、突觸觸點和神經元減少的觸發器 (Grimmer Τ,等(2009)老化神經生物學(Neurobiology of Aging) ；30(12) :1902-1909)。 大量神經元減少導致腦部萎縮，隨后是認知能力、記憶力、定位能力和進行日常生活工作能力的損傷，即臨床表現為癡呆(Okello A，等^)09)神經學(Neurology) ；73 (10) 754-760)。BACE-I，也被稱為Asp2或Memapsin 2，為在神經元中大量表達的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其與其底物APP—起共同存在于高爾基體和內吞區室中(Willem M,Lammich S5Haass C(2009) Semin. Cell Dev. Biol ；20 (2) :175-182)。小鼠基因敲除研究證明，盡管動物健康且能生育，但是淀粉樣肽形成缺失(ohno M，等(2007) Neurobiol. Dis. ；26(1) :134-145)。在 APP-過量表達的小鼠中BACE-I的基因切除證明斑塊形成缺失并且認知能力不足發生逆轉 (Ohno M，等Q004)神經元(Neuron) ；41 (1) :27-33)。發散阿爾茨海默氏病患者腦中BACE-1 水平提高(Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest. ；69(1) :8-12)。總之，這些發現表明，BACE-I的抑制可能為阿爾茨海默氏病治療的有利策略。本發明涉及新的具有BACE抑制活性的P惡嗪衍生物，涉及其制備方法、涉及其醫藥用途和包含此類衍生物的藥物。更具體而言，在第一個方面，本發明涉及游離形式或鹽形式的下式化合物
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
2.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X為O。
3.根據權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中R1為氫。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中民為雜芳基或芳基，任選被1、2、3或4個獨立選自下列基團的取代基取代氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-((V8) 燒基、(Ch)燒基-氨基-((V8)燒基、二(CV4)燒基-氨基-(D燒基、1 素、(C^8)燒基、 鹵素-((V8)烷基、羥基、氧代、(C")烷氧基、鹵素-((V8)烷氧基、(C")烷硫基、鹵素-(C1J 烷硫基、(CV8)烷氧基-((V8)烷基、(C1^8)烷氧基-((V8)烷氧基、(C1^8)烷氧基-(C")烷硫基、(C1^8)烷硫基-(Cp8)烷基、(CV8)烷硫基-(Ch8)烷氧基、(C1^8)烷硫基-(C1J烷硫基、 (c2_8)鏈烯基、(c2_8)炔基、(c2_8)鏈烯氧基和(c2_8)炔氧基。
5.根據權利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中&為被1、2、3或4個取代基取代的吡啶基或吡嗪基，并且其中一個取代基相對于酰胺連接基團而言位于吡啶基或吡嗪基的對位，所述取代基獨立選自氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1J烷基、(Cy)烷基-氨基-(Cb)烷基、二 (CH)烷基-氨基-(C")烷基、鹵素、(C1^8)烷基、鹵素-(C")烷基、羥基、氧代、(CV8)烷氧基、鹵素-(C1J烷氧基、(CV8)烷硫基、鹵素-(C1J烷硫基、(CV8) 烷氧基-(Cp8)烷基、(CV8)烷氧基-(Cp8)烷氧基、(CV8)烷氧基-((V8)烷硫基、(C1^8)烷硫基-(Cu)烷基、(C1^8)烷硫基-((V8)烷氧基、(C1^8)烷硫基-(Ch8)烷硫基、(c2_8)鏈烯基、 (c2_8)炔基、(c2_8)鏈烯氧基和(c2_8)炔氧基。
6.根據權利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中&為被1、2、3或4個取代基取代的吡啶基或吡嗪基，并且其中一個取代基相對于酰胺連接基團而言位于吡啶基或吡嗪基的對位，所述取代基獨立選自氘、氰基、鹵素、((V6)烷基、氘化((V6)烷基、(C1J烷氧基、(C1^6)烷氧基-((V6)烷氧基、鹵素-((V6)烷基和(c2_6)炔氧基。
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中民為氫。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4為氫或鹵素。
9.根據權利要求1-8中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中&為氫或鹵素。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中&為(Cu)烷基或鹵素_ (C^3)焼基。
11.根據權利要求1-10中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中El為-CH2-。
12.根據權利要求1-11中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中E2為-C(R11)(R12)-且 R11和R12中每一個獨立選自氫、(Ch)烷基和鹵素-(Cd烷基。
13.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，該化合物選自呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]嗪_3_基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；2-甲基-、唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]巧惡嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]氣惡嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基_3_甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]巧|、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；.2，5_ 二甲基-嘴唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]氣|、嗪-3_基)-苯基]-酰胺；6-羥基-噠嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]，惡嗪_3_基)-苯基]-酰胺；吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]氣g嗪_3_基)-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]巧!、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5- (3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[ 1， 4]巧 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4]氣i嗪-3-基)-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [ 1，4]巧$、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-羥基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]巧!、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]氣|、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 5 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]巧!、嗪-3-基)-苯基]-4-溴代-苯甲酰胺；5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]巧§嗪-3_基)-苯基]-酰胺；N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[ 1，4]巧f嗪-3-基)-苯基]-煙酰胺；5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] ^嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]巧§嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 1 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]巧惡嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]巧惡嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氫-2H-[1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4] T3惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [ 1， 4]巧$、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] P$ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 1 , 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；5-氯-批啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；2，5_ 二甲基-氣|、唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H_[1，4] 1 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；2-甲基-巧悉唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]巧惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；吡啶-2，5-二甲酸 5-酰胺 2-{[3-(5_ 氨基-3-甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) _5_氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] 1^嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4] 5 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) _5_氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] 1P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]巧|、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) _5_氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]巧|、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) _5_氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]氣I嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3札61 )-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]巧 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]巧悉嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- (2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3- ((3R，6R) -5-氨基-3,6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1，4]氣!、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基_3_ 二氟甲基-6-甲基_3，6_ 二氫-2H- [1,4]巧|、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3S，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基_3，6_ 二氫-2H- [1,4]巧!、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-6，6- 二甲基-3，6- 二氫_2H_[1， 4]巧g、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3- 二氟甲基-6，6- 二甲基-3，6- 二氫-2H- [ 1， 4]巧|、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 1 嗪-3-基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5- (5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] Τ |, 嗪-3-基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-羥基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^f 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；·3,5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氫-2!1-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] T^f 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]巧惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-4，6- 二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-氟甲基_3，6- 二氫-2H- [1,4]巧$、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-羥基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4] 5 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氫-[1，4]氧雜萆_5_基)_4_氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氫-[1，4]氧雜革 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氫-[1，4]氧雜革 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氫-[1，4]氧雜革 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氫-1，4-氧雜萆_5_基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氫-[1，4]氧雜革_5_基)_4_氟-苯基]-酰胺；4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；6-羥基-噠嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 5 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；2-乙基-巧悉唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 2，5_ 二甲基唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 1 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] ^ 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-溴代-3-羥基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4]巧$、嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3，5_ 二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-氫-2H-[1，4] P , 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]巧|、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-4，6- 二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]巧!、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-4，6- 二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3， 6- 二氫-2H- [1,4]、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；105-溴代-3-氯-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]巧惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-羥基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [ 1， 4]巧惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2Η_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]巧$、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-(2，2，2_三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]巧$、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；吡唑并[l，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；2-甲基唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；·2，5- 二甲基-、唑-4-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噴嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基 _3_ 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] ^f 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氫_2H_[1， 4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；2-乙基-巧惡唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；1-甲基-IH-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H[1，4] 1 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；6-羥基-噠嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]巧惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- (2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [ 1， 4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]巧惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-羥基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基_4，6- 二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3， 6- 二氫-2H- [1,4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；1-甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；1-甲基-4-硝基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1， 4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6- 二氫-2H- [1,4]巧|、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基_2，5，6，7_四氫-[I，4]氧雜革-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氫-[1，4]氧雜萆-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基_2，5，6，7_四氫[1，4]氧雜萆_5_基)_4_氟-苯基]-酰胺；7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1， 4]巧|嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3， 6- 二氫-2H- [1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；((R) -5- 二氟甲基-5- {5- [ (5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基} -5，6- 二氫-2H- [ 1，4]巧!、嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4]巧惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氫-2H- [ 1， 4]巧 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 丁 -2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [ 1， 4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-溴代-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [ 1， 4]巧|、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；1-乙基-IH-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [ 1， 4]巧 1、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氨基-2-甲基唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1， 4]巧 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-羥基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] P . 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-異丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3， 6- 二氫-2H- [1,4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.1,5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氫_2H_[1， 4] T3惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氫_2H_[1， 4] T3惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]氣I嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3， 6- 二氫-2H- [1,4]巧$、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.3，5- 二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]嘴嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]巧$、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氟-5- (2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4] P惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 丁 -2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]、嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]巧悉嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氫-2H- [1， 4] 5 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]氣§嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
14.制備權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括 a)使式(II)化合物或其可藥用鹽
15.用作藥物的根據權利要求1-13中任一項的化合物或其可藥用鹽。
16.用于治療阿爾茨海默氏病的根據權利要求1-13中任一項的化合物或其可藥用鹽。
17.藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性成分的根據權利要求1-13中任一項的化合物或其可藥用鹽和藥用載體或稀釋劑。
18.根據權利要求1-13中任一項的化合物或其可藥用鹽在生產用于治療與β-淀粉體產生和/或聚集有關的神經性疾病或血管性疾病的藥物中的用途。
19.治療宿主與淀粉體產生和/或聚集有關的神經性疾病或血管性疾病的方法，該方法包括給予此宿主治療有效量的根據權利要求1-13中任一項的化合物或其可藥用鹽。
20.藥用組合產品，該藥用組合產品含有治療有效量的根據權利要求1-13中任一項的化合物或其可藥用鹽和第二種藥物，用于同時或依次給藥。
全文摘要
本發明涉及游離形式或鹽形式的式(I)的新雜環化合物，在式(I)中，各變量與說明書中定義相同，涉及其制備方法，涉及它們作為BACE抑制劑用于治療阿爾茨海默氏病的醫藥用途及含有它們的藥物。
文檔編號C07D471/04GK102471293SQ201080035169
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月23日 優先權日2009年7月24日
發明者H·莫彼茨, H·魯伊格爾, K·胡爾特, M·廷特爾諾特-布洛萊伊, M·弗雷德里克森, M·沃特爾, M·舍布羅魯, P·霍爾澤, R·M·呂爾恩德, R·拉莫斯, R·馬紹爾, S·J·弗恩施塔爾, S·巴迪格, U·紐曼 申請人:諾瓦提斯公司