專利名稱：光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的制造方法
技術領域：
本發明涉及光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的制造方法、以及光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的制造中間體及其制造方法。
背景技術：
光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯作為例如抗病毒劑等藥品的合成中間體有用。已知通過以下方法來制造光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯例如，在甲苯中、叔丁醇鋰的存在下使N-苯亞甲基甘氨酸酯與(E)-1，4- 二溴-2- 丁烯反應從而獲得 I-N-(苯亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯；接著，通過將其進行酸處理來合成外消旋體的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯；在用叔丁氧羰基保護合成出來的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的氨基后，通過酶反應來進行光學拆分，除去叔丁氧羰基(參照例如，Journal of Organic Chemistry,第 7O 卷，5869-5879 頁，2005 年)。但是，上述的方法中，由于1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯具有2個不對稱中心，因此，存在著將通過酶反應進行的光學拆分后不需要的異構體外消旋化并再利用較為困難這樣的問題。在所述狀況下，需要制造光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的新型方法。
發明內容
本發明提供制造光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的新型方法。SP，本發明如下〔1〕式(3)所示的光學活性I-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的制造方法，其特征在于，包含在堿和光學活性季銨鹽的存在下使式(1)所示的N-(芳亞甲基)甘氨酸酯與式( 所示的化合物反應的工序。
權利要求
1.光學活性的式C3)所示的I-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的制造方法，其特征在于，包含在堿和光學活性季銨鹽的存在下使式(1)所示的N-(芳亞甲基)甘氨酸酯與式( 所示的化合物反應的工序；
2.根據權利要求1所述的制造方法，其中，Ar1是可以被選自碳原子數為1 12的烷基、碳原子數為1 12的烷氧基、鹵素原子、硝基、氰基和三氟甲基中的1種以上取代的苯基。
3.根據權利要求1或2所述的制造方法，其中，Ar1是苯基或者4-氯苯基。
4.根據權利要求1或2所述的制造方法，其中，R1是碳原子數為1 12的烷基。
5.根據權利要求1或2所述的制造方法，其中，式⑴所示的N-(芳亞甲基)甘氨酸酯與式( 所示的化合物的反應采用水與芳香族溶劑或醚溶劑來進行。
6.根據權利要求1或2所述的制造方法，其中，光學活性季銨鹽是式( 所示的化合物；
7.根據權利要求6所述的制造方法，其中，Ar2和Ar2’分別獨立地為3，4，5-三氟苯基或者3，5-雙(三氟甲基)苯基；R2和R3分別獨立地為碳原子數為1 12的烷基；Ar3為苯基或者萘基。
8.根據權利要求1或2所述的制造方法，其中，光學活性季銨鹽是式(6)所示的化合物；
9.光學活性的式C3)所示的I-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯，
10.根據權利要求9所述的I-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯，其中，R1是碳原子數為1 12的烷基；Ar1是苯基或者4-氯苯基。
11.光學活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的制造方法，其特征在于， 包含將光學活性的式⑶所示的I-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯進行亞胺水解的工序，所述光學活性的式C3)所示的I-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯是在堿和光學活性季銨鹽的存在下使式(1)所示的N-(芳亞甲基)甘氨酸酯與式( 所示的化合物反應所得的；
12.光學活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的制造方法，其特征在于， 包含以下工序將光學活性的式⑶所示的I-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯進行亞胺水解的工序，其中，所述光學活性的式⑶所示的I-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯是在堿和光學活性季銨鹽的存在下使式(1)所示的N-(芳亞甲基)甘氨酸酯與式(2)所示的化合物反應所得的；以及形成進行亞胺水解而得的生成物與非手性的酸的鹽，將該鹽進行純化的工序；
13.根據權利要求12所述的制造方法，其中，非手性酸為硫酸或者鹵代苯甲酸。
14.根據權利要求12所述的制造方法，其中，將所述鹽進行純化的工序為如下工序在溶劑中形成進行亞胺水解而得的生成物與硫酸的鹽，使光學純度低的鹽析出后，回收溶解于溶劑中的鹽；接著，使1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯從回收的鹽中游離，形成游離出來的 1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯與鹵代苯甲酸的鹽，對該鹽進行重結晶。
15.使光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的光學純度提高的方法，其特征在于，將光學活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯衍生為與非手性酸的鹽，對該鹽進行純化，由此使所述光學活性的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的光學純度提高；
16.根據權利要求15所述的方法，其中，非手性酸為硫酸或者鹵代苯甲酸。
17.根據權利要求15所述的方法，其中，在溶劑中形成光學活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯與硫酸的鹽，使光學純度低的鹽析出后，回收溶解于溶劑中的鹽； 接著，使1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯從回收的鹽中游離，形成游離出來的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯與鹵代苯甲酸的鹽，將該鹽進行重結晶。
18.光學活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯與鹵代苯甲酸的鹽；
19.根據權利要求18所述的鹽，其中，R1為碳原子數為1 12的烷基，鹵代苯甲酸為 4-氯苯甲酸。
全文摘要
本發明涉及包含以下工序的光學活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯的制造方法將在堿和光學活性的季銨鹽的存在下使式(1)所示的N-(芳亞甲基)甘氨酸酯與式(2)所示的化合物反應所得的光學活性的式(3)所示的1-N-(芳亞甲基)氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯進行亞胺水解；采用所述方法來制造作為藥品的合成中間體有用的1-氨基-2-乙烯基環丙甲酸酯。
文檔編號C07C251/24GK102471239SQ20108003499
公開日2012年5月23日 申請日期2010年8月5日 優先權日2009年8月10日
發明者安岡順一, 池本哲哉, 相川利昭 申請人:住友化學株式會社