專(zhuān)利名稱(chēng)：硫雜苯并薁丙酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗組胺劑等藥物組合物的有效成分有用的硫雜苯并奧丙酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
組胺(histamine)是作為誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)的化學(xué)介質(zhì)的代表性物質(zhì)，作為變態(tài)反應(yīng)的原因的物質(zhì)一旦進(jìn)入體內(nèi)，就會(huì)從肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞等細(xì)胞釋放組胺。釋放的組胺與組胺1型受體(Hl受體)蛋白質(zhì)結(jié)合，發(fā)揮降低血壓、增強(qiáng)血管通透性、收縮平滑肌、擴(kuò)張血管、促進(jìn)腺分泌等藥理作用，與變態(tài)反應(yīng)、炎癥的出現(xiàn)相關(guān)。這樣，組胺與人的多種疾病相關(guān)聯(lián)，通過(guò)抑制其作用，可以預(yù)防或治愈變態(tài)反應(yīng)疾病、炎癥。抑制組胺游離的藥劑、阻礙與受體結(jié)合的藥劑(抗組胺藥)已大量市售，用于支氣管哮喘、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、花粉癥、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等疾病。然而，由于迄今為止已知的抗組胺藥出現(xiàn)基于中樞作用的鎮(zhèn)靜作用、困倦、頭昏眼花、倦怠感等、基于抗膽堿作用的口渴、粘膜干燥感、視調(diào)節(jié)障礙等不期望的副作用，因此具有在開(kāi)車(chē)前禁止服用等使用限制，成為使用不便的原因。因此，在患者和醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)需要可解決這樣的問(wèn)題且具有優(yōu)異效果的抗組胺劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了中樞性副作用少且具有強(qiáng)效的抗組胺作用的硫雜苯并奧丙酸衍生物的優(yōu)異合成方法，從而完成了本發(fā)明。關(guān)于具有9-10位間為雙鍵的硫雜苯并奧骨架的哌啶衍生物，專(zhuān)利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了，硫雜苯并奧骨架的2位被甲基、醇、烷基酮取代，哌啶的1位被烷基取代的具有神經(jīng)阻斷作用和中樞抑制作用的化合物。此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了，同樣的硫雜苯并奧骨架的2位被甲基、氯取代，哌啶的1位被烷基酮取代的具有鎮(zhèn)靜作用、睡眠促進(jìn)作用和肌肉松弛作用的化合物。然而，關(guān)于可以由本發(fā)明制備方法合成的硫雜苯并奧骨架的2位鍵合有丙酸的化合物的合成方法，迄今為止尚未報(bào)告。專(zhuān)利文獻(xiàn)1 日本特開(kāi)昭49-69677號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2 日本特開(kāi)昭50-18478號(hào)公報(bào)由于區(qū)域選擇性地使丙酸的3位取代至硫雜苯并奧骨架在合成上有困難，因此合成了將乙氧基羰基乙烯基導(dǎo)入到硫雜苯并奧骨架的2位的化合物〔通式(I)的民為乙基〕。 此時(shí)，由于在哌啶環(huán)的1位〔通式(I)的隊(duì)〕預(yù)先導(dǎo)入有乙氧基羰基等保護(hù)基，因此為了合成的化合物的脫保護(hù)，進(jìn)行通常所使用的溴化氫(HBr)乙酸處理?？墒前l(fā)現(xiàn)，隨著作為目的的脫保護(hù)，硫雜苯并奧骨架2位側(cè)鏈的乙烯基部分的雙鍵轉(zhuǎn)移至硫雜苯并奧骨架7元環(huán)部分(9-10位間)。通過(guò)本轉(zhuǎn)移反應(yīng)，可以制造硫雜苯并奧骨架的2位取代有丙酸的化合物、 3-(4-哌啶-4-亞基-4!1-1-硫雜苯并[f]奧-2-基)丙酸〔通式(II)中R1'和&，為氫〕。 該化合物的抗組胺作用優(yōu)異且具有低的腦內(nèi)移行性，因此作為困倦等中樞性副作用少的抗組胺劑等藥物組合物的有效成分，有效性非常高
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的是提供作為抗組胺劑等藥物組合物的有效成分有用的硫雜苯并奧丙酸衍生物的制備方法。用于解決課題的方法迄今為止，尚未合成9-10位間為雙鍵的硫雜苯并奧骨架的2位取代有丙酸的化合物。本發(fā)明制備方法基于下述新的合成方法通過(guò)將硫雜苯并奧骨架的2位導(dǎo)入了羧基乙烯基、乙氧基羰基乙烯基等取代基的化合物〔通式(I)〕以溴化氫-乙酸等進(jìn)行處理，從而使側(cè)鏈取代基的乙烯基部分的雙鍵轉(zhuǎn)移至硫雜苯并奧骨架7元環(huán)部分(9-10位間)。通過(guò)本轉(zhuǎn)移反應(yīng)，可以制造硫雜苯并奧骨架的2位取代有丙酸的化合物硫雜苯并奧丙酸衍生物。發(fā)明的效果合成的硫雜苯并奧丙酸衍生物具有優(yōu)異的組胺Hl受體拮抗作用，此外，對(duì)小鼠口服給藥時(shí)的腦內(nèi)受體結(jié)合試驗(yàn)也顯示低的腦內(nèi)移行性，結(jié)果發(fā)揮減輕困倦等中樞性副作用的效果。因此，可以合成具有作為抗組胺劑等藥物組合物的有效成分的期望特性的硫雜苯并奧丙酸衍生物的本發(fā)明制備方法，有效性非常高。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及下述通式(II)所示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲酸、乙酸或丙酸溶劑中，使下述通式(I)所示的化合物與溴化氫、氯化氫、三氟化硼、甲磺酸或亞硫酰氯反應(yīng)，
權(quán)利要求
1.下述通式(II)所示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲酸、乙酸或丙酸溶劑中， 使下述通式(I)所示的化合物與溴化氫、氯化氫、三氟化硼、甲磺酸或亞硫酰氯進(jìn)行反應(yīng)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，通式(II)的R1'和IV都為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，使用通式(I)的R1和&都為氫的化合物。
4.通式(II)的R1'和IV為氫的化合物的制造方法，使通式(II)的R1'或IV為除了氫以外的基團(tuán)的化合物的該基團(tuán)脫離，來(lái)制造通式(II)的R1'和IV為氫的化合物。
5.純度更高的通式(II)的R1'和IV都為氫的化合物的制造方法，將通式(II)的R1' 和IV都為氫的化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成鹽，來(lái)制造純度更高的該化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，鹽為有機(jī)磺酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，鹽為鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供作為抗組胺劑等的有效成分有用的硫雜苯并薁丙酸衍生物的制備方法。通過(guò)本發(fā)明制備方法，可以制造作為硫雜苯并薁骨架的2位取代有丙酸的化合物的硫雜苯并薁丙酸衍生物，合成的硫雜苯并薁丙酸衍生物具有優(yōu)異的組胺H1受體拮抗作用，并且顯示低的腦內(nèi)移行性，作為抗組胺劑等藥物組合物的有效成分是有用的。
文檔編號(hào)C07D409/04GK102471326SQ20108003206
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月28日
發(fā)明者東浦邦彥, 伊藤泰三, 荻野尚志, 長(zhǎng)谷川泰介 申請(qǐng)人:日本臟器制藥株式會(huì)社