專利名稱：作為PI3K/mTOR抑制劑的苯并氧雜環庚三烯以及它們使用與制造方法
作為PI3K/mT0R抑制劑的苯并氧雜環庚三烯以及它們使用
與制造方法發明背景發明領域本發明涉及蛋白激酶及其抑制劑的領域。具體來說，本發明涉及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號傳導途徑的抑制劑，以及其使用與制備的方法。
背景技術：
磷脂酰肌醇3-激酶(PII α )，一種雙重特異性蛋白激酶，是由85kDa調控亞單位和IlOkDa催化亞單位所組成。由此基因編碼的蛋白質代表催化亞單位，其使用ATP以磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdInM4，5)P2。PTEN，一種經由多重機制抑制細胞生長的腫瘤抑制劑，可去磷酸化PIP3，PIK3CA的主要產物。PIP3為蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至細胞膜 (于此被上游激酶磷酸化及活化)所必須的。PTEN對細胞死亡的影響經由PIK3CA/AKT1途徑所介導。ΡΙ3Κα已牽涉細胞構架再組織、細胞凋亡、囊泡運輸、增殖及分化過程的控制。 PIK3CA的增加拷貝數及表達與多種惡性腫瘤有關，例如卵巢癌(Campbell等人，Cancer Res 2004，64，7678-7681 ;Levine 等人，Clin Cancer Res 2005，11，2875-2878 ;Wang 等人，Hum Mutat 2005，25，322 ;Lee 等人，Gynecol Oncol 2005，97，26-34)、子宮頸癌、乳癌 (Bachman 等人，Cancer Biol Ther 2004，3，772-775 ;Levine 等人，同上；Li 等人，breast cancer Res Treat 2006,96,91-95 ；Saal 等人，Cancer Res 2005,65,2554-2559 ；Samuels 和 Velculescu，Cell Cycle 2004，3，1221-1224)、結腸直腸癌(Samuels 等人，Science 2004，304，554 ;Velho 等人 Eur J Cancer 2005，41，1649-1654)、子宮內膜癌(Oda 等人 Cancer Res. 2005，65，10669-10673)、胃癌(Byun 等人，Int J Cancer 2003，104，318—327 ； Li 等人，同上；Velho 等人，同上；Lee 等人，Oncogene 2005，24，1477-1480)、肝細胞癌(Lee 等人，id.)、小細胞肺癌和非小細胞肺癌(Tang等人，Lung Cancer 2006，51，181-191 ； Massion 等人，Am J Respir Crit Care Med 2004，170，1088-1094)、甲狀腺癌(Wu 等人，J Clin Endocrinol Metab 2005，90，4688_4693)、急性骨髓性白血病(AML) (Sujobert 等人， Blood 1997，106，1063-1066)、慢性骨髓性白血病(CML) (Hickey 和 Cotter J Biol Chem 2006,281,2441-2450)和膠質母細胞瘤(Hartmann 等人 Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109,639-642 ；Samuels 等人，同上)。哺乳動物靶蛋白，mTOR，是一種蛋白激酶，其整合細胞生長、增殖和存活的細胞外和細胞內信號。來自細胞表面受體的細胞外促有絲分裂生長因子信號傳導和傳送缺氧負荷、能量和營養狀態的細胞內途徑所有均會聚在mTOR。mTOR以兩種不同復合物存在mT0R 復合物1 (mTORCl)和mTOR復合物2 (mT0RC2)。mTORCl為一種轉錄和細胞生長(經由其底物p70S6激酶和4E-BP1)的關鍵媒介以及經由血清與糖皮質激素活化的激酶SGK促進細胞存活，反之mT0RC2促進促存活激酶AKT的活化。如果提供其在細胞生長、增殖和存活的重要作用，那么或許不會驚訝mTOR信號傳導通常在癌癥和其它疾病中調節異常(Bjornsti和Houghton Rev Cancer 2004,4(5), 335—48 ;Houghton 禾口 Huang Microbiol Immunol 2004, 279,339-59 ; Inoki，Corradetti 等人 Nat Genet 2005，37 (1)，19-24)。mTOR為非典型激酶的PIKK(PI3K-相關激酶)家族的一員，其包括ATM、ATR和 DNAPK，及其催化結構域與PI3K的催化結構域同源。PI3K信號傳導的調節異常是腫瘤細胞的共同功能。一般而言，mTOR抑制可被認為是牽涉PUK信號傳導的許多腫瘤類型(例如下文所敘述的那些)的策略。mTOR抑制劑可用于治療多種癌癥，包括下列乳癌(Nagata，Lan等人，Cancer Cell 2004,6(2), 117-27 ；Pandolfi N Engl J Med 2004，351 (22)，2337-8 ；Nahta, Yu 等人 Nat Clin Pract Oncol 2006，3 (5)，269-280)；套細胞淋巴瘤(MCL) (Dal Col，Zancai 等人 Blood 2008，111(10)，5142-51)；腎細胞癌(Thomas，Tran 等人 Nat Med 2006,12(1), 122-7 ；Atkins, Hidalgo 等人 J Clin Oncol 2004，22(5)，909-18 ；Motzer, Hudes 等人 J Clin Oncol 2007，25 (25)，3958-64)；急性骨髓性白血病(AML) (Sujobert，Bardet 等人 Blood 2005，106(3)，1063-6 ;Billottet， Grandage 等人 Oncogene 2006，25(50)， 6648-6659 ；Tamburini, Elie 等人 Blood 2007，110(3)，1025-8)；慢性骨髓性白血病 (CML) (Skorski, Bellacosa 等人 Embo J 1997,16 (20), 6151-61 ；Bai, Ouyang 等人 Blood 2000,96(13), 4319-27 ；Hickey ^P Cotter Biol Chem 2006，281 (5)，2441-50)；彌散性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL) (Uddin，Hussain 等人 Blood 2006，108 (13)，4178-86)；肉瘤的一些亞型(Hernando, Charytonowicz 等人 Nat Med 2007，13(6), 748-53 ；Wan 和 Helman Oncologist 2007，12(8)，1007-18)；橫紋肌肉瘤(Cao，Yu 等人 Cancer Res 2008,68(19), 8039-8048 ；Wan, Shen 等人 Neoplasia 2006，8 (5)，394-401)；卵巢癌(Shayesteh, Lu 等人 Nat Genet，1999，21(1)，99-102 ;(Lee，Choi 等人 Gynecol Oncol 2005,97(1)26-34)； 子宮內膜瘤(Obata，Morland 等人 Cancer Res 1998，58 (10)，2095-7 ;Lu，Wu 等人 Clin Cancer Res 2008，14 (9)，2543-50)；非小細胞肺癌(NSCLC) (Tang，He 等人 Lung Cancer 2006，51 (2)，181-91 ;Marsit，Zheng 等人 Hum Pathol 2005，36 (7)，768-76)；小細胞、鱗狀細胞、大細胞和腺癌(Massion, Taflan 等人 Am J Respir Crit Care Med 2004，170 (10)， 1088-94)；一般性肺癌(Kokubo，Gemma 等人 Br J Cancer 2005,92(9), 1711-9 ；Pao, Wang 等人 Pub Library of Science Med 2005，2(1)，el7)；結腸直腸癌(Velho, Oliveira 等人 Eur J Cancer 2005，41 (11)，1649-54 ;Foukas，Claret 等人 Nature，2006，441 (7091)， 366-370)，特別是顯示微衛星不穩定性的那些(Goel，Arnold等人Cancer Res 2004， 64 (9)，3014-21 ；Nassif，Lobo 等人 Oncogene 2004，23 (2)，617-28)、KRAS-突變型結腸直腸癌(Bos Cancer Res 1989. 49 (17), 4682-9 ；Fearon Ann N Y Acad Sci 1995,768, 101-10) ’ 胃癌(Byun, Cho 等人 ht J Cancer 2003，104 (3)，318-27)；肝細胞腫瘤(Lee, Soung 等人 Oncogene 2005，24 (8)，1477-80)；肝腫瘤(Hu，Huang 等人 Cancer 2003，97 (8)， 1929-40 ;Wan，Jiang 等人 Cancer Res Clin Oncol 2003,129(2), 100-6)；原發性黑素瘤及相關的增加腫瘤厚度(Guldberg，thor Straten 等人 Cancer Res 1997，57 (17)，3660-3 ； Tsao, Zhang 等人 Cancer Res 2000，30 (7)，1800-4 ；ffhiteman, Zhou 等人 Int J Cancer 2002,99(1)，63-7 ;Goel，Lazar 等人 J Invest Dermatol 1 (1)，2006，154-60)；胰腺腫瘤(Asano, Yao 等人 Oncogene 2004，23 (53)，8571-80)；前列腺癌(Cairns, Okami 等人 Cancer Res 1997，57(22)，4997-5000 ;Gray， Stewart 等人 Br J Cancer 1998,78(10),1296-300 ;Wang，Parsons 等人 Clin Cancer Res 1998，4 (3)，811-5 ;Whang，Wu 等人 Proc Natl Acad Sci U S A 1998,95 (9), 5246-50 ；Majumder 禾口 Sellers Oncogene 2005， 24(50)7465-74 ;Wang，Garcia等人Proc Natl Acad Sci U S A 2006，103 (5)，1480-5 ; (Lu、 Ren 等人 ht J Oncol 2006，沘(1)，245-51 ;Mulholland，Dedhar 等人 Oncogene 25(3)， 2006,329-37 ;Xin，Teitell 等人 Proc Natl Acad Sci U S A 12006,03 (20), 7789-94 ； Mikhailova，Wang 等人 Adv Exp Med Biol 2008，617，397-405 ;Wang，Mikhailova 等人 Oncogene 2008，27 (56)，7106—7117)；甲狀腺癌，特別是間變性亞型(Garcia-Rostan， Costa等人Cancer Res 2005,65(22), 10199-207)；濾泡性甲狀腺癌(Wu，Mambo等人J Clin Endocrinol Metab 2005，90 (8)，4688-93)；間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)；錯構瘤、血管髓性脂肪瘤、TSC-相關及散發性淋巴管平滑肌瘤病=Cowden氏病(多發性錯構瘤綜合征) (Bissler，McCormack 等人 N Engl J Med 2008,358(2), 140-151)；硬化性血管瘤(Randa M. S. Amin 病理學 hternational 2008，58 (1)，38-44) ；Peutz-Jeghers 綜合征(PJS)；頭頸癌(Gupta, McKenna 等人 Clin Cancer Res 2002，8 (3)，885—892)；神經纖維瘤病(Ferner Eur J Hum Genet 2006,15(2), 131-138 ；Sabatini Nat Rev Cancer 2006，6 (9)，729—734 ； Johannessen, Johnson 等人 Current Biology 2008，18 (1)，56-62)；黃斑變性；黃斑水腫； 骨髓性白血病；系統性紅斑；和自身免疫性淋巴細胞增生綜合征(ALPS)。發明概述下面僅概述了本發明的某些方面并且本質上不意欲限制。下面更詳細地描述這些方面和其它方面與實施方案。本說明書中所引用的所有參考文獻據此通過引用整體并入。 在本說明書的表述公開內容與通過引用并入的參考文獻之間存在不一致時，以本說明書的表述公開內容為準。我們認識到PII和mTOR在生物過程和疾病狀態的重要作用，并且由此了解這些蛋白激酶抑制劑是可取的。因此，本發明提供抑制、調節和/或調控PII和/或mTOR并且可用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病例如癌癥的化合物。本發明還提供制備該化合物的方法、將此類化合物用于哺乳動物中(特別是人)治療過度增殖性疾病的方法以及包含此類化合物的藥物組合物。本發明的第一方面提供式I化合物
權利要求
1.式I (a)化合物
2.權利要求1所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R1是被一個或兩個R6基團取代的苯基；或 R1是任選被一個、兩個或三個R7取代的雜芳基； R2 是-NR3R4 ；R3是氫、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R4是任選取代的環烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯基烷基、或任選取代的雜芳基烷基；或R3和R4與它們所連接的氮一起形成HET，其在該環的任何可取代原子上任選被R1(l、R1Qa 和Rltlb取代； HET是(a)飽和或部分未飽和的、但非芳族的、單環5-至8-元環，其任選地含有另外的一個或兩個獨立地是氧、硫或氮的環雜原子，其中剩余環原子是碳；或(b)部分未飽和的、但非芳族的、單環5-至8-元環，其任選地含有另外的一個或兩個獨立地是氧、硫或氮的環雜原子且剩余的環原子是碳，以及其環稠合至苯并環；或(c)稠合的、橋接的、或螺環、二環7-至11-元環，其任選地含有另外的一個或兩個獨立地是氧、硫或氮的雜原子且剩余的環原子是碳，其中7-至11-元環的每個環是飽和或部分未飽和的但不是完全芳族的；或(d)稠合的、橋接的、或螺環、二環7-至11 -元環，其任選地含有另外的一個或兩個獨立地是氧、硫或氮的環雜原子且剩余的環原子是碳，其中7-至11-元環的每個環是飽和或部分未飽和的但不是完全芳族的，且其中二環7-至11-元環稠合至苯并環； R5a、R5。、R5\ R5\ R5d、R5e、R5f 和 R5g 是氫；每個R6，當R6存在時，獨立地是硝基、-NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(0)OR9、或任選被1、2 或3個R14取代的雜芳基；每個R7，當存在時，獨立地是烷基、環烷基、-NR8R8a, -C(0)NR8R8a, -NR8C(0) OR9、 或-NIfC (0) R9 ；R8是氫、烷基、或烯基；R8a是氫、烷基、商代烷基、任選取代的雜環烷基、或任選取代的苯基烷基； R9是烷基或商代烷基；且1 1°、1 1(\1^、1 1°。、1 1°<1、1^和1^獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、羥基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羥基、烷氧基、商代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R1^-C(O)NR11Rlla、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯基烷基、任選取代的苯基氧基、任選取代的苯基氧基烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜環烷基烷基、任選取代的雜芳基、或任選取代的雜芳基烷基；或R"1、 R10a> R10\ R10c> R10d> R10e和Rltlf中的兩個當連接于相同碳時形成氧代； R11氫、烷基、或烯基； Rlla氫、烷基、或烯基； R12是烷基、或任選取代的雜芳基；及每個R14，當存在時，是鹵素、烷基、或烷氧基羰基。
3.根據權利要求1或2所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R1是被一個或兩個R6基團取代的苯基；或 R1是任選被一個、兩個或三個R7取代的雜芳基；R2是-NR3R4,其中R3是氫、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R4是任選取代的環烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯基烷基、或任選取代的雜芳基烷基；或R2是-NR3R4,其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、 1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉_2_基、或1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞氨基萘-9-基，其中所述環上的任何可取代原子任選被R1(l、Rltla和Rltlb取代；或 R2是-NR3R4,其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成根據式(a)的HET
4.根據權利要求1、2或3所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中化合物是根據式1(b)
5.根據權利要求1、2或3所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中化合物是根據式I(Cl)或I(c2)
6.根據權利要求1、2或3所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中化合物是根據式I (dl)或I (d2)
7.根據權利要求1、2或3所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R1是任選被一個或兩個R7取代的6-元雜芳基。
8.根據權利要求1、2或3所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R1是任選被一個或兩個R7取代的吡啶-3-基。
9.根據權利要求1、2或3所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R1是任選被一個或兩個R7取代的5-元雜芳基。
10.根據權利要求4、5、6、7、8或9所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R7，當存在時，是烷基、鹵代烷基、環烷基、-NR8R8a、或-NR8C (0) OR9。
11.根據權利要求1、2或3所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R1是被一個或兩個R6基團取代的苯基。
12.權利要求11所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R1是被一個或兩個R6基團取代的苯基，所述R6基團是-OR8a ；-NR8R8a ；-C(O)NR8R8a ；或任選被1、2或3個R14取代的雜芳基。
13.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R2是-NR3R4且R3是氫、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R4是任選取代的環烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯基烷基、或任選取代的雜芳基烷基。
14.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R2是吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉_2_基或1,2,3,4-四氫_1， 4-橋亞氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任選被R1(l、Rltla和Rltlb取代。
15.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R2是-NR3R4且R3和R4與它們所連接的氮一起形成根據式(a)的HET
16.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R2是-NR3R4,其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成根據式(b)的HET
17.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R2是-NR3R4,其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成根據式(c)的HET
18.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R2是-NR3R4,其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成根據式(g)的HET
19.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其單一立體異構體或異構體混合物及另外任選地為其藥學上可接受的鹽，其中R2是-NR3R4,其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成根據式(h)的HET
20.根據權利要求1的化合物，其為下列化合物
21.一種藥物組合物，其包括權利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19和20中任一項所述的化合物，任選地為其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
22.一種制備根據權利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 和 20中任一項所述的式I化合物的方法，所述方法包括(a)將下式或其鹽
23.一種用于治療疾病、病癥或綜合征的方法，所述方法包括給患者施用治療有效量的權利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 和 20 中任一項所述的化合物，任選地為其藥學上可接受的鹽，或包含權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19和20中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
24.權利要求23所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
25.權利要求23所述的方法，其中所述癌癥是乳癌、套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-轉化的間變性大細胞淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、血管瘤、膠質母細胞瘤或頭頸癌。
全文摘要
本發明涉及式I化合物本發明提供抑制、調節和/或調控PI3K和/或mTOR并且可用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病例如癌癥的化合物。本發明還提供制備該化合物的方法、將此類化合物用于哺乳動物中(特別是人)治療過度增殖性疾病的方法以及包含此類化合物的藥物組合物。例如，對PI3K-α、mTOR或兩者的活性造成該疾病的病理學和/或癥狀學的癌癥包括乳癌、套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-轉化的間變性大細胞淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、血管瘤、膠質母細胞瘤或頭頸癌。
文檔編號C07D413/14GK102459248SQ201080031870
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月25日 優先權日2009年5月26日
發明者A·I·金, A·阿卡拉斯, C·J·佩托, E·E·杰克遜-烏格托, J·K·柯蒂斯, J·R·哈里斯, J·布澤紐斯, J-C·L·馬納洛, K·D·賴斯, L·杜本科, M·佩克, N·阿伊, O·J·鮑爾斯, S·C·德菲納, T·H·曾 申請人:埃克塞里艾克西斯公司