專利名稱：作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺的制作方法
作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本專利申請(qǐng)要求各自于2009年4月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/171658 和61/171649的優(yōu)先權(quán)，由此將所述文獻(xiàn)全文以引用方式并入。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明下文所述的本發(fā)明的研究或開(kāi)發(fā)不是聯(lián)邦資助的。
背景技術(shù)：
大麻(Cannabis sativa)已用于治療疼痛多年。Δ9-四氫大麻酚是源自大麻的主要活性成分且為大麻素受體的激動(dòng)劑(Pertwee，Brit J Pharmacol, 2008,153,199-215) 已克隆了兩種大麻素G蛋白偶聯(lián)受體，S卩1型大麻素受體(CB1 Matsuda等人，Nature，1990， 346,561-4)和 2 型大麻素受體(CB2 Munro 等人，Nature，1993，365，61-5)。CB1 在腦區(qū)如下丘腦和伏隔核中中樞表達(dá)，以及在肝臟、胃腸道、胰腺、脂肪組織和骨骼肌中外周表達(dá)(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，1四_140)。CB2主要在免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞中表達(dá)(Pacher 等人，Amer J Physiol，2008，294，Hl 133_Η1 ;Μ)，并在某些情況下在腦(Benito 等人，Brit J Pharmacol，2008，153,277-285)、骨骼肌(Cavuoto 等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252)中表達(dá)。使用合成的激動(dòng)劑獲得的大量藥理學(xué)、解剖學(xué)和電生理學(xué)數(shù)據(jù)表明，CB1/ CB2參與的增強(qiáng)的大麻素信號(hào)傳導(dǎo)在急性傷害感受測(cè)試中促進(jìn)了痛覺(jué)缺失并且在慢性神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛覺(jué)過(guò)敏(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60 ； Guindon 等人，Brit J Pharmacol，2008，153，391-334)。有大量文獻(xiàn)證明了合成的大麻素受體激動(dòng)劑的功效。此外，使用大麻素受體拮抗劑和基因敲除小鼠的研究也已經(jīng)表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一種重要的傷害感受調(diào)節(jié)劑。 花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘 _ (2-AG) (Mechoulam ^A, Biochem Pharmacol, 1995,50,83-90 ；Sugiura ^A, Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215,89-97)是兩種主要的內(nèi)源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被單酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003， 4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了內(nèi)源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依賴性痛覺(jué)缺失(Lichtman等人，Pain, 2004，109，319-27)，從而表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。與使用FAAH基因敲除小鼠時(shí)出現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素水平組成性提高不同，使用具體的FAAH抑制劑只會(huì)暫時(shí)提高AEA水平并產(chǎn)生體內(nèi)抗傷害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有關(guān)內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的抗傷害感受論調(diào)經(jīng)此得到進(jìn)一步證實(shí)在外周產(chǎn)生傷害性刺激后在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中形成了 AEA(Walker 等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反義RNA介導(dǎo)CB1抑制后誘發(fā)了痛覺(jué)過(guò)敏(Dogrul等人，Pain，2002，100， 203-9)。對(duì)于2-AG，在甩尾測(cè)定法(Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90)和熱板測(cè)定法(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)中證實(shí)靜脈內(nèi)遞送2-AG產(chǎn)生了痛覺(jué)缺失。相反，在熱板測(cè)定法中證實(shí)單獨(dú)給予2-AG不會(huì)產(chǎn)生痛覺(jué)缺失，但與其他2-單酰甘油(即，2-亞油酸甘油酯和2-棕櫚酸甘油酯)聯(lián)合時(shí)，達(dá)到了顯著的痛覺(jué)缺失，該現(xiàn)象稱為“伙伴效應(yīng)(entourage effect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol, 1998，353，23-31)。這些“伙伴” 2-單酰甘油是內(nèi)源脂質(zhì)，它們與2-AG 一起釋放并增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素信號(hào)傳導(dǎo)，這部分地通過(guò)抑制2-AG降解，最可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)MGL上的活性位點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)。這表明合成的MGL抑制劑將具有類似的效應(yīng)。的確，相對(duì)較弱的合成的MGL抑制劑 URB602在急性炎癥鼠模型中表現(xiàn)出抗傷害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol, 2007，152,787-794)。雖然使用合成大麻素激動(dòng)劑已確實(shí)證明增強(qiáng)的大麻素信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生痛覺(jué)缺失和抗炎效果，但將這些有益的效應(yīng)與這些化合物不期望的副作用分開(kāi)仍舊是困難的。一種備選方法是通過(guò)提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ和胃腸道中2-AG (最高豐度的內(nèi)源性大麻素)的水平來(lái)增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)，這可通過(guò)抑制MGL來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，MGL抑制劑可潛在地用于治療疼痛、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(Di Marzo等人，Curr Pharm Des,2000,6, 1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill 等人，Amer J Ther, 2007,14,475-83)以及青光眼和由眼內(nèi)壓升高造成的疾病狀態(tài)(Njie, Ya Fatou ； He, Fang ；Qiao,Zhuanhong ；Song,Zhao-Hui, Exp. Eye Res. ,2008,87(2) :106-14)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑化物和可藥用鹽
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中組a)為i)取代的C6_1(l芳基， )任選被一至兩個(gè)氟取代基取代的C3_8環(huán)烷基，iii)三氟甲基，或iv)雜芳基，所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、_唑基、吡咯基、異_ 唑基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、三唑基和[1，2，3]噻二唑基；其中C6,芳基被一個(gè)取代基取代，并且所述雜芳基任選被一個(gè)取代基取代；所述取代基選自氟代基、氯代基、溴代基、烷基、氰基和三氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中組a)為i)取代的C6_1(l芳基， )任選被一至兩個(gè)氟取代基取代的C3_8環(huán)烷基，iii)三氟甲基，或iv)雜芳基，所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、1 唑基、吡咯基、異P^ 唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基和[1，2，3]噻二唑基；其中C6,芳基被一個(gè)取代基取代，并且所述雜芳基任選被一個(gè)取代基取代；所述取代基選自氟代基、氯代基、溴代基、烷基和三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中組a)為i)任選被一至兩個(gè)氟取代基取代的環(huán)丙基， )三氟甲基，或iii)雜芳基，所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基和異噁唑基；其中C6,芳基被一個(gè)取代基取代，并且所述雜芳基任選被一個(gè)取代基取代；所述取代基選自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并螺唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、IH-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基、呋喃并[2，3_b] 吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1，2，3]三唑基、噻吩基、嘿唑基、[1，3，4] _二唑-2-基、 吡咯基、吡唑基和苯并咪唑基；iii)2，3-二氫-IH-叼丨哚基；iv)2，3-二苯基-吲哚基; ν) 二苯基-咪唑基；vi)1-(2，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基；vii)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氫-吲唑-2-基；viii)1-(4-氟苯基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；或ix)二苯基-IH-吡唑-3-基；其中每個(gè)苯基任選被一至兩個(gè)氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任選被一個(gè)甲基取代基取代；其中組b)中的C6,芳基、2，3- 二氫-IH-吲哚基和雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氯代基、氟代基、Cy烷基、CV4烷氧基和三氟甲基；并且被一個(gè)另外的取代基取代，所述另外的取代基選自 iv)C6_10 芳基；ν)雜芳基，所述雜芳基選自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、異螺唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基；或 vi) 5,6- 二氫-4Η-環(huán)戊二烯并吡唑-2-基；其中所述雜芳基和5，6- 二氫-4H-環(huán)戊二烯并吡唑-2-基任選被一個(gè)苯基取代基取代，并且所述苯基任選被三氟甲基或一至兩個(gè)氯取代基取代；并且其中所述C6_1(l芳基的苯基和所述雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自CV4烷氧基羰基氨基；C"烷基；氰基甲基；C"烷氧基；一至三個(gè)氟或氯取代基； 三氟甲基；三氟甲氧基；C"烷基羰基；Cy烷氧基羰基(C2_4)烯基；氰基(C2_4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；甲?；?；硝基；溴代基；羥基；二((V4烷基)氨基磺?；?；Cy烷基磺酰基；在鄰接碳原子上連接的-OCH2O-；和NRcRd ；其中Re為氫或C^6烷基，并且其中Rd為氫、CV6烷基、C1^6烷基羰基、CV6烷氧基羰基和CV4烷基磺?；?。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并螺唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、IH-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基、呋喃并[2，3_b] 吡啶-2-基、喹唑啉基、呋喃基、[1，2，3]三唑基、噻吩基、P^唑基、[1，3，4] _二唑-2-基、 吡唑基和苯并咪唑基；iii)2，3-二氫-IH-^I哚基；iv)2，3-二苯基-吲哚基; ν) 二苯基-咪唑基；vi)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氫-吲唑-2-基；或vii)二苯基-IH-吡唑-3-基；其中每個(gè)苯基任選被一至兩個(gè)氯取代基取代；并且其中所述吡唑基任選被一個(gè)甲基取代基取代；其中組b)中的C6,芳基、2，3- 二氫-IH-吲哚基和雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氯代基、氟代基、Cy烷基、CV4烷氧基和三氟甲基；并且被一個(gè)另外的取代基取代，所述另外的取代基選自i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻吩基、喹啉基、吡啶基、異Pl唑基、苯并咪唑基、呋喃基、 嘧啶基和吡唑基；或iii)5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并吡唑-2-基；其中所述雜芳基和5，6- 二氫-4H-環(huán)戊二烯并吡唑-2-基任選被一個(gè)苯基取代基取代，并且所述苯基任選被三氟甲基或一至兩個(gè)氯取代基取代；并且其中所述C6_1(l芳基的苯基和所述雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自C"烷基；氰基甲基；C"烷氧基；一至三個(gè)氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；Cy烷基羰基；CV4烷氧基羰基(C2_4)烯基；氰基(C2_4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基； 氰基；氨基羰基；甲?；幌趸?；溴代基；羥基；二((V4烷基)氨基磺?；籆y烷基磺?；?在鄰接碳原子上連接的-OCH2O- ；^P NRcRd ；其中Re為氫或Cp6烷基，并且其中Rd為氫、C^6烷基、C1^6烷基羰基、CV6烷氧基羰基和Ci_4烷基磺?；?。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并嘿唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、IH-噻吩并[2，3-c]吡唑_5_基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、[1，3，4] _二唑-2-基和苯并咪唑基；iii)2，3-二氫-IH-^I哚基；iv)2，3-二苯基-吲哚基; ν) 二苯基-咪唑基；vi)3-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氫-吲唑-2-基；或vii)二苯基-IH-吡唑-3-基；其中每個(gè)苯基任選被一至兩個(gè)氯取代基取代； 其中組b)中的C6,芳基、2，3- 二氫-IH-吲哚基和雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氯代基、氟代基、Cy烷基、CV4烷氧基和三氟甲基；并且被一個(gè)另外的取代基取代，所述另外的取代基選自i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；或iii)5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并吡唑-2-基；其中所述雜芳基和5，6- 二氫-4H-環(huán)戊二烯并吡唑-2-基任選被一個(gè)苯基取代基取代，并且所述苯基任選被三氟甲基或一至兩個(gè)氯取代基取代；并且其中所述C6_1(l芳基的苯基和所述雜芳基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自C"烷基；氰基甲基；C"烷氧基；一至三個(gè)氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；Cy烷基羰基；Cy烷氧基羰基(C2_4)烯基；氰基(C2_4)烯基；氰基；甲?；?；硝基；溴代基；羥基；二(Cy烷基)氨基磺?；?；CV4烷基磺酰基；在鄰接碳原子上連接的-OCH2O-；和 NRcRd ；其中Re為氫或Cp6烷基，并且其中Rd為氫、CV6烷氧基羰基和Cy烷基磺?；?。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中s為0或1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中s為0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為C6_1(l芳基、C"烷基或芳基(Cd烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1為苯基或C"烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1為苯基。
13.—種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
14. 一種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
15. 一種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
16. 一種式(I)化合物或者其可藥用鹽形式
17.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1或16所述的化合物以及可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一者。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿劑、酏劑或混懸劑。
20.一種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1或16所述的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致炎性腸疾病、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、術(shù)后疼痛、骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、下背痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、胸痛、 分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經(jīng)源性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應(yīng)、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、過(guò)敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、疼痛、因物理創(chuàng)傷而致的疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于治療包括疼痛在內(nèi)的多種疾病、綜合征、病癥和障礙的化合物、組合物和方法。這類化合物可由如下式(I)表示其中Y、Z、R1和s在本文中進(jìn)行了定義。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102459167SQ201080028749
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者B·朱, C·M·弗羅爾斯, H·卞, J·克萊門特, J·馬布斯, K·M·謝瓦利耶, L·劉, M·E·麥唐奈, M·J·馬切拉格, P·J·康諾利, P·M·皮蒂斯, S·張, S·林, Y·張 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司