專利名稱：一種偶氮環酰胺的固體形式的制作方法
技術領域：
本發明涉及1- W- [4- [5- (2，6- 二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異”惡唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2- [5-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]乙酮的固體形式和它們的組合物，以及它們作為殺真菌劑的使用方法。
背景技術：
化合物的固體狀態可以是非晶態的(即原子位置非長程有序)或晶態的(即以有序重復模式排列的原子)。雖然對于許多化合物的固體形態僅已知一種晶體形式，但是對于一些化合物已發現了多晶型體。術語“多晶型體”是指能夠以不止一種固態的晶體形式存在的化合物的特殊晶體形式(即晶格結構)。多晶型體可在諸如晶體形狀、密度、硬度、顏色、 化學穩定性、熔點、吸水性、可懸浮性和溶解率等的化學和物理(即物理化學的)性質方面和諸如生物利用度的生物性質方面不同。預測物理化學性質例如其中化合物的固體狀態能夠存在的一種晶型或多種晶型的熔點仍然是不可能的。此外，甚至預測化合物的固體狀態是否可以不止一種晶型存在也是不可能的。PCT專利公布WO 08/013925公開了殺真菌的偶氮環酰胺l44-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異Ρ惡唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2- [5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮和用于其制備的方法，以及該化合物作為殺真菌劑的功用。現已發現了該化合物新的固體形式、它們的組合物及其制備方法和用途。發明概述本發明涉及1- W- [4- [5- (2，6- 二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異η惡唑基]_2_噻唑基]-1-哌啶基]-2_[5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]-乙酮(化合物1)的固體形式。更具體地講，本發明涉及命名為B型的化合物1的多晶型體，其特征在于粉末X-射線衍射圖至少具有 14. 902、18. 123、18. 87,20. 204,20. 883,21. 79,24. 186 和 26. 947 的 2 θ
反射位置。本發明還涉及用于化合物1的多種固體形式的直接制備(即不從化合物1的其它固體形式開始)的方法。更具體地講，本發明涉及用于制備化合物1的期望的多晶型體的方法，所述方法包括通過在鏈烷醇溶劑的存在下使2-溴-1-[4，5- 二氫-5-(2，6- 二氟苯基)-3-異0惡唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺接觸以形成反應混合物；用堿中和反應混合物；以及向反應混合物加入水和期望的多晶型體的晶種。本發明還涉及用于將化合物1的一種固體形式轉變成另一種的方法。更具體地講，本發明涉及用于制備命名為B型的化合物1的多晶型體的方法，所述方法包括將命名為A型的化合物1的多晶型體與溶劑混合以形成漿液(所述A型多晶型體的特征在于粉末X-射線衍射圖至少具有13. 321、17. 353、17. 563、19. 329,22. 93,24. 326、 25.852和沈.792的2 9反射位置，所述溶劑包含鏈烷醇)；向所述漿液加入多晶型體B的晶種；以及當多晶型體A向多晶型體B轉變時保持所述漿液。本發明還涉及殺真菌組合物，所述組合物包含(a)化合物1的至少一種固體形式；和(b)至少一種附加組分，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體載體。本發明還涉及殺真菌組合物，所述組合物包含(a)化合物1的至少一種固體形式； 和(b)至少一種其它殺真菌劑(例如至少一種具有不同作用位點的其它殺真菌劑)和/或殺昆蟲劑。本發明還涉及用于防治由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，所述方法包括向植物或其部分或者向植物種子施用殺真菌有效量的化合物1的至少一種固體形式(例如為本文所述的組合物)。附圖簡述
圖1是化合物1的多晶型體A的粉末X射線衍射圖，其示出了對2 θ反射位置作圖的絕對強度計數。圖2是化合物1的多晶型體B的粉末X射線衍射圖，其示出了對2 θ反射位置作圖的絕對強度計數。發明詳述如本文所用，術語“包含”、“包括”、“含有”、“具有”或其任何其他變型旨在包括非排他性的包括。例如，包含一系列元素的組合物、步驟、方法、制品或設備不必僅限于那些元素，而可以包括其它未明確列出的元素，或此類組合物、步驟、方法、制品或設備固有的元素。此外，除非有相反的明確說明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一種情況均滿足條件A或B :Α是真實的(或存在的)且B是虛假的(或不存在的)，Α是虛假的(或不存在的)且B是真實的(或存在的)，以及A和B都是真實的(或存在的)。同樣，涉及元素或組分例證(即出現)次數的位于本發明元素或組分前的不定冠詞“一個”或“一種”旨在是非限制性的。因此，應將“一個”或“一種”理解為包括一個或至少一個，并且元素或組分的詞語單數形式也包括復數指代，除非有數字明顯表示單數。如本發明公開和權利要求中所述，“植物”包括所有生命階段的植物界成員，尤其是種子植物(裸子植物)，所述生命階段包括植物幼體階段(例如發芽的種子發育成幼苗) 和成熟繁殖階段(例如開花和結種的植物)。植物部分包括通常生長在成長介質(例如土壤)表面下的向地性部分諸如根、塊莖、鱗莖和球莖，以及在成長介質上生長的部分諸如葉子(包括葉莖和葉片)、花、果實和種子。如本文所述，單獨使用或與詞語組合使用的術語“幼苗”是指由種子胚胎發育的植物幼體。在“水可混溶的溶劑”的語境中的術語“水可混溶的”是指液體溶劑(包括溶劑化合物的混合物)在包含水可混溶的溶劑的(例如反應)介質的溫度下按各種比例完全可溶于水(和溶于所述溶劑中的水)。甲醇、乙醇、丙酮和乙腈是水可混溶的溶劑的實例。相反，在一種物質是“與水不混溶的有機化合物”、“與水不混溶的液體組分”或“與水不混溶的液體載體”的語境中的術語“與水不混溶的”表示所述物質在有關溫度(對于在約室溫下配制的組合物，例如約20°C )下按各種比例都不溶于水(和溶于所述物質中的水)。通常在配制的組合物中用作液體載體或其它液體組分的與水不混溶的物質具有很小的水溶性，并且水在與水不混溶的物質中具有很小的溶解度。通常用于制劑中的與水不混溶的物質在約20°C下以按重量計小于約1 %，或小于約0. 1 %，或甚至小于約0. 01 %的程度溶于水中。在液體配制的組合物的上下文中，詞語“連續的液相”是指由液體載體形成的液相。連續的液相提供主體液體介質，其它配制組分溶解、分散(作為固體顆粒)或乳化(作為液體小滴)在其中。當液體載體是含水的(水任選包含溶解的水溶性化合物)時，乳化在含水的液體載體中的液體由與水不混溶的液體組分形成。本發明的實施方案包括實施方案1 在發明概述中命名為A型并且其特征在于粉末X-射線衍射圖具有至少以下2 θ反射位置的1-W-[4-[5-(2，6- 二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異”惡唑基]_2_噻唑基]-1-哌啶基]-2_[5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮(化合物1)的多晶型體
2 θ ~13. 321 ~17. 353 ~17. 563 ~19. 329 22.93~ 24.326 25. 852 26.792實施方案2 在發明概述中命名為B型并且其特征在于粉末X-射線衍射圖具有至少以下2 θ反射位置的1-W-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氫-3-異-惡唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2_[5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮(化合物1)的多晶型體
2 θ ~14. 902 ~18. 123 ~18. 87~ 20. 204
8
權利要求
1.命名為B型的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異喝唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]乙酮的多晶型體，所述多
2.制備1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異喝唑基]_2_噻唑基]-1-哌啶基]-2_[5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮的期望的多晶型體的方法，所述方法包括通過在鏈烷醇溶劑的存在下使2-溴-1-[4，5- 二氫-5- (2,6- 二氟苯基)-3-異喁唑基]乙酮和1-[2-[5_甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺接觸以形成反應混合物；用堿中和所述反應混合物；以及向所述反應混合物加入水和所述期望的多晶型體的晶種。
3.權利要求2的方法，其中所述鏈烷醇溶劑選自甲醇和乙醇，包括它們的混合物。
4.用于制備命名為B型的1-[4-[4-[5-(2，6_二氟苯基)-4，5_ 二氫-3-異嚅唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]乙酮的多晶型體的方法，所述B型多晶型體的特征在于粉末射線衍射圖具有至少以下2 θ反射位置
5.權利要求4的方法，其中所述溶劑包含按體積計至多約30%的水并且所述鏈烷醇選自甲醇和乙醇，包括它們的混合物。
6.權利要求4的方法，其中所述漿液基本上由144-[4-[5-(2，6_二氟苯基)-4，5_ 二氫-3-異Ρ惡唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑基]乙酮與甲醇或者與甲醇和水的混合物組成，或者基本上由Κ4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4， 5- 二氫-3-異”惡唑基]-2_噻唑基]-1_哌啶基]-2-[5_甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮與乙醇或者與乙醇和水的混合物組成。
7.權利要求4的方法，其中與所述溶劑混合的多晶型體A混有多晶型體B。
8.殺真菌組合物，所述組合物包含(a)至少一種固體形式的l44-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異Ρ惡唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]乙酮；和(b)至少一種附加組分，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體載體。
9.權利要求8的殺真菌組合物，其中組分(a)包含命名為A型的144-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5_ 二氫-3-異Ρ惡唑基]-2-噻唑基]-1_哌啶基]-2-[5_甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]乙酮的多晶型體，所述多晶型體的特征在于粉末X-射線衍射圖具有至少以下2 θ反射位置
10.權利要求8的殺真菌組合物，其中組分(a)包含命名為B型的144-[4-[5-(2，6- 二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異Ρ惡唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基_3_ (三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]乙酮的多晶型體，所述多晶型體的特征在于粉末X-射線衍射圖具有至少以下2 θ反射位置
11.權利要求8的殺真菌組合物，所述組合物包含形成連續液相的液體載體，其中組分 (a)分散于所述連續液相中。
12.權利要求11的殺真菌組合物，其中形成所述連續液相的液體載體包含按所述液體載體的重量計至少約50%的水。
13.權利要求12的殺真菌組合物，所述組合物還包含乳化在所述連續液相中的與水不混溶的液體組分。
14.權利要求11的殺真菌組合物，其中形成所述連續液相的液體載體是與水不混溶的。
15.殺真菌組合物，所述組合物包含(a)至少一種固體形式的144-[4-[5-(2，6_二氟苯基)-4，5_ 二氫-3-異”惡唑基]-2-噻唑基]-1_哌啶基]-2-[5_甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙酮；和(b)至少一種其它殺真菌劑和/或殺昆蟲劑。
16.權利要求15的殺真菌組合物，其中組分(b)選自以下殺真菌劑辛唑嘧菌胺、吲唑磺菌胺、嘧菌酯、苯噻菌胺、苯噻菌胺異丙酯、波爾多液、啶酰菌胺(nicobifen)、萎銹靈、 百菌清、氫氧化銅、王銅、硫酸銅、賽座滅、霜脲氰、環唑醇、惡醚唑、烯酰嗎啉、p惡唑菌酮、氟啶胺、咯菌腈、氟吡菌胺、氟硅唑、滅菌丹、三乙膦酸鋁、丙森鋅、克收欣、代森錳鋅、雙炔酰菌胺、甲霜靈、高效甲霜靈、腈菌唑、肟醚菌胺、吡噻菌胺、膦酸、亞磷酸及其鹽、啶氧菌酯、霜霉威、霜霉威-鹽酸鹽、丙環唑、丙氧喹啉、唑菌胺酯、快諾芬、螺環菌胺、戊唑醇、氟醚唑、肟菌酯和霜霉滅。
17.用于防治由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，所述方法包括向植物或其部分或者向植物種子施用殺真菌有效量的至少一種固體形式的l44-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5- 二氫-3-異”惡唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2- [5-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]乙酮。
全文摘要
所公開的是1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氫-3-異唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(化合物1)的固體形式。公開了用于化合物1的固體形式的制備方法和用于化合物1的一種固體形式向另一種轉變的方法。所公開的是殺真菌組合物，所述組合物包含殺真菌有效量的化合物1的一種固體形式和至少一種選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體載體的附加組分。還公開了包含化合物1的一種固體形式和至少一種其它殺真菌劑或殺昆蟲劑的混合物的組合物。還公開的是用于防治由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，所述方法包括向植物或其部分或者向植物種子施用抗真菌有效量的化合物1的一種固體形式。
文檔編號C07D417/14GK102459256SQ201080027839
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月19日 優先權日2009年4月22日
發明者M·A·哈納根, M·R·奧伯霍爾策爾, R·J·帕斯特里斯, R·夏皮羅 申請人:納幕爾杜邦公司