專利名稱：抗病毒的雜環化合物的制作方法
抗病毒的雜環化合物本發明提供了非核苷類化合物及其某些衍生物，它們是RNA-依賴性RNA病毒聚合酶的抑制劑。這些化合物可用于治療RNA-依賴性RNA病毒感染。它們可特別用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范圍內慢性肝臟疾病的主導原因(Boyer，N.等人，J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者面臨發展為肝硬化和隨后發展為肝細胞癌的危險，因此HCV是肝移植的主要適應癥。HCV已經被歸為黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成員，黃病毒科病毒家族包括黃病毒屬(flaviviruses)、痕病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內的hapaceiviruses(Rice, C. M. , Flaviviridae The viruses and theirreplication.在Fields Virology 中，編者B. N. Fields, D. M. Knipe 和 P. M. Howley, Lippincott-Raven 出
版社，費城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一種含有大約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長可讀框和短3’ UTR組成。HCV的遺傳分析已經識別了 6種主要的基因型，它們有超過30%的DNA序列不同。已經區分了 30種以上的亞型。在美國，大約70%的受感染個體患有Ia型和Ib型感染。在亞洲，Ib 型是最普遍的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh, Clinics in Liver Disease 19993 693-716 ；J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，I型感染對治療的耐受性比 2 型或 3 型基因型更強(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. ,200013 :223-235)。病毒結構蛋白包括一種核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，一種是NS2-NS3區編碼的依賴鋅的金屬蛋白酶，另一種是在NS3區中編碼的絲氨酸蛋白酶。將前體多蛋白的特定區域裂解為成熟肽需要這些蛋白酶。非結構蛋白5 (NS5B)的羧基部分含有RNA依賴性RNA聚合酶。其余非結構蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非結構蛋白5的氨基末端部分)的功能仍然未知。據信由HCV RNA基因組編碼的大部分非結構蛋白參與了 RNA復制。目前被批準可用于治療HCV感染的療法的數量是有限的。已經對新的和現有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段進行了綜述R.G.Gish，Sem.Liver. Dis, 199919 5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R. , Scientific American,1999 年 10 月，80-85 ;G.Lake-Bakaar, Currentand Future Therapy for ChronicHepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 20033 (3) :247-253;P. Hoffmann 等人，Recent patenton experimental therapy for hepatitis C virusinfection(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11) 1707-1723 ；M. P. Walker等人，PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin.Investing. Drugs 2003 12(8) : 1269-1280 ;S. _L. Tan 等人，Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ；J. Z. Wu 和 Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase for Anti-HCVChemotherapy, Curr. Drug Targ.-Infect. Dis. 2003 3(3) :207_219。
利巴韋林(1-((2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-lH-[l,2,4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對抗若干種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000,118 :S104_S114)。雖然在單一療法中利巴韋林在40%患者中將血清氨基轉移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還表現出顯著的毒性，已知會誘發貧血。Viramidine (威拉米定)是一種在肝細胞中通過腺苷脫氨酶轉化為利巴韋林的利巴韋林前藥(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) 33-9)。干擾素(IFN)已經用于治療慢性肝炎達近十年。IFN是免疫細胞響應病毒感染而產生的糖蛋白。識別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素a和一種干擾素3，2型包括干擾素Y。I型干擾素主要由被感染的細胞產生，保護相鄰細胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復制，當單獨用于治療丙型肝炎感染時，IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測的水平。另外，IFN使血清氨基轉移酶水平正常化。不幸的是，IFN的
效應是暫時的。療法的中止導致70%的復發率，只有10-15%表現出持續病毒學應答和正常的血清丙氨酸轉移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出處同上)。早期IFN療法的一種限制是蛋白質從血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)對IFN進行化學衍生化已經使得蛋白質的藥物動力學性質顯著改善。PEGASYS 是干擾素a -2a和40kD支鏈單甲氧基PEG的綴合物，PEG-INTRON 是干擾素a -2b和12kD單甲氧基 PEG 的綴合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) :13631383 ；A. Kozlowski和 J. M. Harris, J. Control. Release,2001 72 :217-224)。目前利巴韋林與干擾素-a的HCV組合療法是最佳的HCV療法。組合利巴韋林和PEG-IFN(見下)在54-56%的I型HCV患者中產生了持續病毒學應答(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR達到80% (Walker,同上)。不幸的是，組合療法也產生造成臨床挑戰的副作用。抑郁、流行性感冒樣癥狀和皮膚反應與皮下IFN-a有關，溶血性貧血與利巴韋林的持續治療有關。現在已經鑒別了一些用于抗-HCV治療藥物研發的潛在的分子靶標，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復制所絕對必需的。這種酶已經引起了醫藥化學家的濃厚興趣。核苷抑制劑可以作為鏈終止劑或者作為干擾與聚合物結合的核苷酸的競爭性抑制劑起作用。為了作為鏈終止劑發揮功能，核苷類似物必須在體內被細胞吸收并在體內轉化為其三磷酸鹽形式以在聚合酶核苷酸結合位點上作為底物進行競爭。這種向三磷酸鹽的轉化通常受細胞激酶的介導，這賦予任意核苷以附加的結構限制。另外，這種對磷酸化的要求還限制了對基于細胞的測定法直接評價作為HCV復制抑制劑的核苷(J. A. Martin等人，美國專利 6, 846, 810 ；C. Pierra 等人，J. Med. Chem. 2006 49(22) :6614-6620 ；J. ff. Tomassini 等人，Antimicrob. Agents and Chemother. 200549 (5) :2050 ； J. L. Clark 等人，J. Med. Chem. 2005 48 (17) :2005)。當相互組合使用以及與其它生物活性劑組合使用時，本發明的化合物及其異構形式以及它們的可藥用鹽還可用于在活宿主中治療和預防病毒感染、特別是丙型肝炎感染和疾病，所述的其它生物學活性劑包括但不限于干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、干擾RNA的小化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、肝保護劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑和抗感染化合物。這類組合治療還可以包括與其它醫藥藥物或增效劑并行或依次提供本發明的化合物，所述其它醫藥藥物或增效劑例如有利巴韋林和相關化合物、金剛烷胺和相關化合物、各種干擾素如干擾素-a、干擾素、干擾素Y等以及干擾素的供選形式如聚乙二醇化干擾素。此外，利巴韋林和干擾素的組合還可以作為與至少一種本發明的化合物的另外組合治療進行施用。目前處于研發中的其它干擾素包括alb干擾素-a _2b (Albuferon)、具有DUROS的IFN- 、L0CTER0NTM和干擾素-a-2b XL。因為這些和其它干擾素上市，所以期望它們與本發明的化合物用于組合治療。HCV聚合酶抑制劑是藥物研發的另一個靶標，處于研發中的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、
ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經被確定對于治療HCV是潛在有用的。臨床試驗中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir, Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。處于研發早期階段的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。處于研發中的用于抗HCV治療的其它目標包括抑制RNA與NS5b結合的親環素抑制劑、硝唑尼特、西戈斯韋(Migenix)、a -糖苷酶-I抑制劑、胱天蛋白酶抑制劑、Toll樣受體激動劑和免疫刺激劑如Zadaxin(SciClone)。發明概述目前還沒有丙型肝炎病毒(HCV)的預防性治療，目前被批準的僅對抗HCV而存在的治療是有限的。新藥物化合物的設計和研發是必要的。本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽，
權利要求
1.式I化合物，其中
2.根據權利要求I的化合物，其中R1是(i)選自2-氧代-四氫-嘧啶-I-基、2-氧代-咪唑啉-I-基、2，6- 二氧代-四氫-嘧啶-I-基、2，5-氧代-咪唑啉-I-基、2-氧代-哌啶-I-基、2-氧代-吡咯烷-I-基和1，I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-2-基的雜環部分；且R2是-CR2a = CR2aAr 或-(C (R2b) 2) nAr。
3.根據權利要求2的化合物，其中Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是O。
4.根據權利要求3的化合物，其中R2 是-CR2a = CR2aAr, R2a是氫， Ra是CV6烷基磺酰基， Rb是氫， R3是氫或CV6烷氧基， R4是三氟甲基或CR4aR4bR4。，其中Ra、Rb和R。是甲基。
5.根據權利要求I的化合物，其中R1是選自2-氧代-2(H)-吡啶-I-基、6-氧代-6H-噠嗪-I-基、6-氧代-6H-嘧啶-I-基和2-氧代-2H-吡嗪-I-基的雜芳基部分；且R2是-CR2a=CR2aAr 或-(C(R2b) 2)nAr。
6.根據權利要求5的化合物，其中Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是O。
7.根據權利要求6的化合物，其中R2 是-CR2a = CR2aAr, R2a是氫; Ra是CV6烷基磺酰基； Rb是氫； R3是氫或CV6烷氧基； R4是三氟甲基或CR4aR4bR4e ;且 Ra、Rb和R。是甲基。
8.根據權利要求I的化合物，其中R2是-CR2a= CR2aAr且R4是CR4aR4bR'其中R4a和R5或R3中之一一起是CH2-O或(CH2)2且R4a和R5或R3與它們所連接的原子一起形成2，3- 二氫-苯并呋喃或茚滿，且R4b和R4。是CV3烷基且R5或R3中另一個在R5的情況下是氫或者在R3的情況下是氫或Cu烷氧基。
9.根據權利要求I的化合物，其中R2是-CR2a= CR2aAr且R4是CR4aR4bR4c,且R4a和R4b一起是C2亞燒基且R4e是氧、CV3燒基、Cp2燒氧基、齒素、Cu輕基燒基、氛基或Ci_2氣燒基，或者R4a和R4b與它們所連接的碳一起是3-氧雜環丁基或四氫呋喃-2-基且R4c;是甲基。
10.根據權利要求I的化合物，其中R2是-CR2a= CR2aAr且R4是三氟甲基。
11.根據權利要求I的化合物，選自 N- (4- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-四氫-嘧啶_1_基)_苯基]-乙基} _苯基)_甲磺酰胺； N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-咪唑烷-I-基)-苯基]-乙基}-苯基)_甲磺酰胺； N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2，6-二氧代-四氫-嘧啶-I-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {2- [3-叔丁基-5- (2，5- 二氧代-咪唑烷-I-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)_甲磺酰胺； N- (4- {2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5- (4-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷_1_基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2-[3-叔丁基-5- (2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)_甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)_苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-2H-吡啶-I-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5- (6-氧代-6H-噠嗪-I-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (6-氧代-6H-嘧啶_1_基)_苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-哌啶_1_基)-苯基]-乙烯基}-苯基)_甲磺酰胺； N- {3- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-I-氧代-IH-異色烯-7-基}-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基} -3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-5- (4，4- 二甲基-2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； 2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯； 2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰氨基-苯甲酸； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基} -3-羥基甲基-苯基)-甲磺酰胺； 2- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸； 2- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪_1_基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸； N- (4- {2- [3-叔丁基-5- (I，I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺； 2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰氨基-苯甲酸；和 N- (4- {(E) -2-[7- (2,4- 二氧代 _3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)_4_ 甲氧基-3，3- 二甲基-2，3- 二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；和 N-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-苯基]-苯并喝唑-5-基}-甲磺酰胺；或者 其可藥用鹽。
12.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的權利要求I的化合物。
13.權利要求12的方法，還包括共同施用至少一種免疫系統調節劑和/或至少一種抑制HCV復制的抗病毒劑。
14.通過遞送權利要求I的化合物來抑制細胞中HCV復制的方法。
15.權利要求I的化合物在治療HCV感染中的用途。
16.根據權利要求15的權利要求I的化合物在治療HCV感染中的用途，其與至少一種免疫系統調節劑和/或至少一種抑制HCV復制的抗病毒劑組合。
17.權利要求I的化合物在制備用于治療HCV感染的藥劑中的用途。
18.根據權利要求17的權利要求I的化合物在制備用于治療HCV感染的藥劑中的用途，其與至少一種免疫系統調節劑和/或至少一種抑制HCV復制的抗病毒劑組合。
19.組合物，包含與至少一種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合的權利要求I的化合物。
20.式II化合物，其中
全文摘要
式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。還公開了用于治療HCV感染和抑制HCV復制的組合物和方法。
文檔編號C07D239/36GK102803212SQ201080027800
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月21日 優先權日2009年6月24日
發明者E·欽, J·德文森特菲達爾格, J·李, A·S-T·呂, K·L·麥凱萊布, R·C·舍恩菲爾德, F·X·塔拉馬斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司