嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌癥治療中的用途的制作方法

專利名稱：嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌癥治療中的用途的制作方法
嘧啶基和1，3，5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌癥治療
中的用途相關申請本申請要求2009年3月27日提交的美國臨時申請No. 61/164，359、2009年7 月7日提交的美國臨時申請No. 61/223，687和2009年9月30日提交的美國臨時申請 No.61/M7，454的優先權。在此引入上述相關申請的全部公開內容作為參考。領域本文提供的是嘧啶基和1，3，5_三嗪基苯并咪唑磺酰胺，其藥物組合物、制備以及作為癌癥治療的試劑或藥物的用途，單獨使用或與放療和/或其他抗癌藥聯合使用。背景磷酸肌醇-3-激酶(ΡΙ3Κ)是一組脂質激酶，其使磷酸肌醇的3-羥基磷酸化。它們可以分成至少三類(Ι、ΙΙ和III類)，并且在細胞信號中發揮重要作用( 印hens等人， Curr. Opin. Pharmacol. 2005，5，357)。I類酶基于其激活機理再分成I類a和Ib ;1類a PII是異質二聚體結構，由催化亞基(ρΙΙΟα、ρ110β或ρΙΙΟδ)與調控性ρ85亞基復合而成，而I類b PI3K (ρΙΙΟγ)結構相似，但缺乏p85調控性亞基，取而代之的是由異質三聚體 G蛋白的β Y亞基激活(Walker等人，Mol. Cell. 2000，6，909)。ρΙΙΟα亞型的人蛋白序列記載在 Volina等人，Genomics 1994,24,472 ；和 Mixdivant 等人，Bioorg. Med. Chem. 1997， 5,65 中。PII在正常組織的生理中扮演各種角色(Foukas & Sh印herd，Biochem. Soc. Trans. 2004,32,330 ；Shepherd, Acta Physiol. Scand. 2005，183，3)，其中 ρΙΙΟα 在癌癥生長中具有特定作用，ρΙΙΟβ在由整合素α β3介導的血栓形成中具有特定作用 (Jackson等人，Nat. Med. 2005，11，507)，和 pllO δ 在炎癥、類風濕關節炎(Camps 等人，Nat. Med. 2005，11，936)中和其他慢性炎癥狀態(Barber等人，Nat. Med. 2005，11，933)中具有特定作用。PII酶從相應的二磷酸酯(ΡΠ^)產生磷酸肌醇3，4，5-三磷酸酯(ΡΕΡ3)，從而通過其Pleckstrin同源性(PH)域向質膜招集AKT (蛋白激酶B)。一旦結合，則AKT被其他膜結合激酶磷酸化和激活，并且處于導致細胞凋亡抑制的級聯事件的中央(Berrie，EXp. Opin.Invest. Drugs 2001，10，1085)。pi 10 α亞型在一些癌癥類型中被選擇性擴增和激活Stephens等人，Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357 ；Stauffer 等人’ Curr. Med. Chem. -Anti-Cancer Agents 2005, 5, 449)。此外，在多種人癌細胞系的激酶的特定位點中存在高頻率的非隨機突變，主要在C2 結構域和/或激活循環中，包括結腸、腦、乳腺和胃(Samuels等人，Science 2004,304, 554)。這導致產生構成性活性酶(Bcenoue等人，Cancer Res. 2005，65，4562 ;Kang等人， Proc. Natl. Acad. Sd. USA 2005，702，802)，使得pllO α成為人類腫瘤中發現的最高度突變的致癌基因之一。結構研究表明，許多突變發生在位于PllO α和ρ85α之間或者ρΙΙΟα 的激酶結構域和催化亞基內的其他域之間的界面處的殘基上(Miled等人，Science 2007， 317，239 ；Huang 等人，Science 2007，318，1744)。雖然PUK同工酶在許多細胞過程中發揮重要作用，但是在具有人腫瘤異種移植的小鼠中發表的實驗研究表明，pan-PUK抑制劑LY四4002是良好耐受性的，降低了通過PII通路的信號，使得腫瘤體積減小，并且在過表達PllO α突變形式的細胞系中比父母新對照細胞更具有活性(Semba等人，Clin. Cancer Res. 2002，8，1957 ；Hu等人，Cancer Res.2002，62，1087)。因此，PI3K，特別是ρΙΙΟα亞型，是藥物干預的有趣目標。幾類化合物已被確定為可逆抑制劑；例如，LY 294002(非選擇性)(Walker等人，Mol. Cell. 2000，6，909)、 PI103(略微 α-選擇性)(Knight 等人，Cell 2006，125，733 ；Hayakawa 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17,2438 ；Raynaud 等人，Cancer Res. 2007,67,5840)、ZSTK474(非選擇性)(Yaguchi 等人，J. Natl. Cancer Inst. 2006，98，545 ；Kong 等人，Cancer Sci. 2007，98， 1639)、Τ6Χ221(β-選擇性)(Jackson 等人，Nat. Med. 2005，11，507)、噁嗪選擇性) (Lanni 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，756)、IC87114 ( δ -選擇性)(Sadhu 等人，WO 2001/81346 ；Billottet 等人，Oncogene 2006，25,6648)、AS605240 ( γ -選擇性)(Camps 等 A, Nat. Med. 2005，77，936)、咪唑并[1,2-α ]吡啶(α -選擇性)(Hayalcawa 等人，Bioorg. Med. Chem. 2007,75,403 ；Hayakawa 等人，Bioorg. Med. Chan. 2007，75，5837)和咪唑并[4， 5-c]喹啉 NVP-BEZ2;35 (Garcia-Echeverria 等人，WO 2006/122806)。
權利要求
1.-種式IA、IB或IC的化合物 R1
2.如權利要求1所述的化合物，具有式la、Ib或Ic的結構
3.如權利要求1所述的化合物，具有式III的結構
4.如權利要求3所述的化合物，其中T1是亞甲基、-O-或-NR8-。
5.如權利要求1所述的化合物，具有式IV的結構
6.如權利要求3 5中任一項所述的化合物，其中J是鍵。
7.如權利要求3 5中任一項所述的化合物，其中J是-CH2-。
8.如權利要求3 5中任一項所述的化合物，其中J是-CH2CH2-。
9.如權利要求1所述的化合物，具有式V的結構
10.如權利要求3 9中任一項所述的化合物，其中G是鍵。
11.如權利要求3 9中任一項所述的化合物，其中G是-CH2-。
12.如權利要求3 9中任一項所述的化合物，其中G是-CH2CH2-。
13.如權利要求1 12中任一項所述的化合物，其中X是CH。
14.如權利要求1 12中任一項所述的化合物，其中Y是CH。
15.如權利要求1 12中任一項所述的化合物，其中Z是CH。
16.如權利要求1所述的化合物，具有式II的結構
17.如權利要求1所述的化合物，具有式VI的結構
18.如權利要求1所述的化合物，具有式VII的結構
19.如權利要求1、2、17和18中任一項所述的化合物，其中A是N。
20.如權利要求1、2和17 19中任一項所述的化合物，其中B是N。
21.如權利要求1、2和17 20中任一項所述的化合物，其中D是CH。
22.如權利要求1 21中任一項所述的化合物，其中每個R1獨立地是氫或-0Rla，其中 Rla是CV6烷基，任選被-NRfRg所取代；和Rf和Rg每一個獨立地是氫或CV6烷基。
23.如權利要求22所述的化合物，其中R1是氫、甲氧基或二甲基氨基丙烷基。
24.如權利要求1 23中任一項所述的化合物，其中每個R2獨立地是氫、CV6烷基或-NR、1。；其中儼和Rle每一個獨立地是(a)氫；或(b)。烷基、C2_6烯基或C2_6炔基，每一個任選地被一個或多個取代基所取代，其中每個取代基獨立地是-ORe和-NRfRg。
25.如權利要求M所述的化合物，其中每個R2獨立地是氫或氨基。
26.如權利要求1 25中任一項所述的化合物，其中每個R3和R4獨立地是氫或Cp6烷基，任選地被一個或多個取代基Q1所取代。
27.如權利要求沈所述的化合物，其中R3和R4是氫。
28.如權利要求1 25中任一項所述的化合物，其中R3和R4連接在一起形成鍵或CV6 亞烷基，任選地被一個或多個取代基Q1所取代。
29.如權利要求28所述的化合物，其中R3和R4連接在一起形成鍵，亞甲基、亞乙基或亞丙基，其中亞甲基、亞乙基和亞丙基每一個任選地被一個或多個取代基Q1所取代。
30.如權利要求1 四中任一項所述的化合物，其中每個R5獨立地是CV6烷基或 CV6烯基，每一個任選地被一個或多個取代基所取代，每個取代基獨立地選自商素、雜環基和-NRfRg ；或-NR5mR5n。
31.如權利要求30所述的化合物，其中每個R5獨立地是-(CR5aR5b)m-R5。，其中R5a和R5b 每一個獨立地是(a)氫、氰基、鹵素或硝基；或(WCp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、 C6_14芳基、C7.15芳烷基、雜芳基或雜環基；每一個任選地被一個或多個取代基所取代；Rfc是氫、-NR5dR56或雜環基；R5d和R5e每一個獨立地是氫或Cp6烷基；和m是0、1、2或3的整數； 和其中每個烷基和雜環基獨立地任選地被一個或多個取代基所取代。
32.如權利要求31所述的化合物，其中R5a是氫。
33.如權利要求31或32所述的化合物，其中R5b是氫。
34.如權利要求31 33中任一項所述的化合物，其中R5e是氫。
35.如權利要求31 34中任一項所述的化合物，其中R5。是-NR5dRfe，R5d和Rfe每一個獨立地是氫或Cp6烷基，任選地被一個或多個取代基所取代。
36.如權利要求35所述的化合物，其中R5d是氫或甲基。
37.如權利要求35或36所述的化合物，其中R5e是氫或甲基。
38.如權利要求31 33中任一項所述的化合物，其中Rfc是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
39.如權利要求31 33中任一項所述的化合物，其中Rfc是雜環基，任選地被一個或多個取代基所取代。
40.如權利要求39所述的化合物，其中R5e是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，硫代嗎啉基或氮雜雙環[3. 2. 1]辛基，每一個任選地被一個或多個取代基所取代。
41.如權利要求39所述的化合物，其中Rk是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，或氮雜雙環[3. 2. 1]辛基，每一個任選地被一個或多個取代基所取代，每個取代基獨立地是氧代、甲基或甲基磺酰基。
42.如權利要求39所述的化合物，其中R5e是吡咯烷基、甲基-哌嗪基、甲基磺酰基-哌嗪基、羥基乙基-哌嗪基、嗎啉基、氧化-硫代嗎啉基、二氧化-硫代嗎啉基或氮雜雙環 [3. 2. 1]辛基。
43.如權利要求31 42中任一項所述的化合物，其中m是1、2或3。
44.如權利要求沈或27所述的化合物，其中每個R5獨立地是甲基、乙烯基、氯丙基、 二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、批咯烷基乙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基、(甲基磺酰基哌嗪基)丙基、(氧化-硫代嗎啉基)乙基、(二氧化-硫代嗎啉基)乙基或8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基-乙基。
45.如權利要求1 44中任一項所述的化合物，其中每個R6獨立地是Cp6烷基，任選被1 3個鹵素所取代。
46.如權利要求45所述的化合物，其中每個R6獨立地是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
47.如權利要求1 46中任一項所述的化合物，其中每個Q獨立地是C3_7亞環烷基、 C6_14亞芳基、雜亞芳基或雜亞環基。
48.如權利要求47所述的化合物，其中每個Q獨立地是亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、 亞環己基、亞苯基、亞吖丁啶基、亞吡咯烷基、亞哌啶基、亞哌嗪基、亞吡咯基、亞噻唑基、亞吡唑基或亞吡啶基。
49.如權利要求47所述的化合物，其中每個Q獨立地是1，3-亞吖丁啶基、1，3-亞吡咯烷基、1，3-亞哌啶基、1，4-亞哌啶基或1，4-亞哌嗪基。
50.如權利要求1 49中任一項所述的化合物，其中每個T1獨立地是鍵或亞甲基。
51.如權利要求1 49中任一項所述的化合物，其中每個T1獨立地是-0-。
52.如權利要求1 49中任一項所述的化合物，其中每個T1獨立地是-NR8-。
53.如權利要求1 52中任一項所述的化合物，其中每個T2獨立地是鍵或亞甲基。
54.如權利要求1 52中任一項所述的化合物，其中每個T2獨立地是-NR8-。
55.如權利要求52或M所述的化合物，其中每個R8獨立地是氫或Cp6烷基。
56.如權利要求55所述的化合物，其中每個R8獨立地是氫或甲基。
57.如權利要求55所述的化合物，其中每個R8獨立地是Cp6烷基或C2_6烯基，每一個任選地被一個或多個取代基所取代，每個取代基獨立地選自商素、雜環基和-NRfRg,其中雜環基也任選地被一個或多個取代基Q1所取代。
58.如權利要求57所述的化合物，其中每個R8獨立地是-(CR8aR8b)n-R8。，其中R8a和R8b 每一個獨立地是(a)氫、氰基、鹵素或硝基；或(WCp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、 C6_14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；每一個任選地被一個或多個取代基所取代；R8e是氫、-NR8dR86或雜環基；R8d和R8e每一個獨立地是氫或Cp6烷基；和η是0、1、2或3的整數； 和其中每個烷基和雜環基獨立地任選地被一個或多個取代基所取代。
59.如權利要求58所述的化合物，其中R8a是氫。
60.如權利要求58或59所述的化合物，其中R8b是氫。
61.如權利要求58 60中任一項所述的化合物，其中儼是氫。
62.如權利要求58 60中任一項所述的化合物，其中R8。是-NR8dR86,和R8d和R8e每一個獨立地是氫或Cp6烷基，任選地被一個或多個取代基Q1所取代。
63.如權利要求62所述的化合物，其中R8d是氫或甲基。
64.如權利要求62或63所述的化合物，其中R8e是氫或甲基。
65.如權利要求62所述的化合物，其中R8c;是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
66.如權利要求58 60中任一項所述的化合物，其中R8e是雜環基，任選地被一個或多個取代基Q1所取代。
67.如權利要求66所述的化合物，其中Ife是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，每一個任選地被一個或多個取代基Q1所取代。
68.如權利要求66所述的化合物，其中Ife是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，每一個任選地被一個或多個取代基所取代，每個取代基獨立地是甲基或甲基磺酰基。
69.如權利要求66所述的化合物，其中R8e是甲基磺酰基-哌嗪基或嗎啉基。
70.如權利要求58 69中任一項所述的化合物，其中η是1、2或3。
71.如權利要求58所述的化合物，其中每個R8獨立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基。
72.如權利要求1所述的化合物，選自2-( 二氟甲基)-144-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]U4-嗎啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6- (4-嗎啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- {4- (4-嗎啉基)-6- [4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]_1， 3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；1-[4-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]-1_哌嗪基}U4-嗎啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑；({4- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)_N，N-二甲基甲基胺；N-[2-({4-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑_1-基]-6-(4_嗎啉基)_1， 3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N- 二甲胺；N-[3-({4-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]-6-(4-嗎啉基)_1，·3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)丙基]-N，N-二甲胺； ·2- (二氟甲基)-4-甲氧基-1- (4- (4-嗎啉基)-6- {4-[ (4-嗎啉基甲基)磺酰基]-1-哌 嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基)-6-G-{[2-(4-嗎啉基)乙基]磺酰 基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基)-6-G-{[3-(4-嗎啉基)丙基]磺酰 基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- [4- (4- {[ (4-甲基-1-哌嗪基)甲基]磺酰基}-1-哌嗪 基)-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- [4- (4- {[2- (4-甲基-1-哌嗪基)乙基]磺酰基}-1-哌 嗪基)-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- [4- (4- {[3- (4-甲基-1-哌嗪基)丙基]磺酰基}-1-哌 嗪基)-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-[4-W-({[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}磺酰 基)-1-哌嗪基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基)磺酰 基)-1-哌嗪基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}磺酰 基)-1-哌嗪基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；N-{l-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]-4-哌唳基}甲燒磺酰胺；N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]哌唳基} -N-甲基甲燒磺酰胺；N-W-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]-N- [1-(甲基磺酰基)-4-哌唳基]胺；N-[4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]-N-甲基-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌唳基]胺；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6- (4-嗎啉基)-1， 3. 5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基胺；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌唳基]-6- (4-嗎啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；N- [2- ({4- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-13， 5-三嗪-2-基]-1-哌唳基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-3-哌唳基]-6-(4-嗎啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基1- {[1-(甲基磺酰基)-4-哌唳基]氧基} -6- (4-嗎啉 基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；Ni-[4-[2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]-N3，N3- 二甲基-Ni- [1-(甲基磺酰基)-3-哌唳基]-1，3-丙燒二胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[l-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-嗎啉基)-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；N1-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3- 二甲基-N1-Ll-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-嗎啉基)-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- {3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]丙基}-N-[l_(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；N- {(3S)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-嗎啉基)~1， 3，5_三嗪-2-基]哌啶基}-N-[3-( 二甲基氨基)丙基]甲烷-磺酰胺；N- [2- ({4- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)~1， 3,5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N- 二乙胺；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基)-644-{[2-(1_哌啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- {4- [2- ({4- W- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}乙醇；2-( 二氟甲基)-1-W-(4-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基}-1_哌嗪基)-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-IH-苯并咪唑；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-144-(4-嗎啉基)U4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-144-(4-嗎啉基)U4-{[2-(4-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- {4- (4-嗎啉基)-6-[4- (3-吡啶基磺酰基)哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；N--{1-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1,3,5嗪-2-基]-4-哌啶基} -2- ( 二甲基氨基)乙烷磺酰胺；N--{1-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1,3,5嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺IN--{4-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1,3,5嗪-2-基]苯基}-2-( 二甲基氨基)乙烷磺酰胺；N--{4-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1,3,5嗪-2-基]苯基}-2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；N--{1-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1,3,5嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-( 二甲基氨基)乙烷磺酰胺；N--{1-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1,3,5嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；反式-N- (4- {[4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環己基)甲烷磺酰胺；順式-N- (4- {[4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}環己基)甲烷磺酰胺；N-({l44-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)_1，3， 5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；N-({l44-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉基)_1，3， 5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- {[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；N-[2-({4-[4-[2-( 二氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉基)_1，3，5_ 三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N- 二甲胺；N- [2- ({4- [4- [6-氨基-2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-{444-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-四氫-2H-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；2- (二氟甲基)-4-甲氧基-1- (4- (4-嗎啉基)-6- {4-[(三氟甲基)-磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-IH-苯并咪唑；N-{1-W-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-[4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}三氟甲烷磺酰胺；N-[144-(2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}(三氟)甲烷磺酰胺；4-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1，3~-三嗪-2-基]-N，N- 二甲基-1-哌嗪磺酰胺；l-[4-[2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1,3,5-H 嗪-2-基]-N，N- 二甲基-4-哌啶磺酰胺；1-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1,3,5-H 嗪-2-基]-N-甲基-4-哌啶磺酰胺；二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4_嗎啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-4-哌啶磺酰胺；二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-3-吡咯烷磺酰胺；二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-3-吡咯烷磺酰胺；2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{4-[ 甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；N-(5-U4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基} -2-吡啶基)甲烷磺酰胺；和N-(5-U4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}-2_吡啶基)-N-甲基甲烷磺酰胺；和其對映異構體、對映異構體的混合物或者兩種或兩種以上的非對映異構體的混合物；和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和前藥。
73.如權利要求1所述的化合物，選自4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；3-{4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-8-氧雜-3-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷；2- (二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6- (4-嗎啉基)-2-嘧啶基]-IH-苯并咪唑；4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- [1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[l-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-胺；N-U-[4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}甲烷磺酰胺；N-{1-W-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- [ (3R) -I-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- [ (3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；N- {(3R)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ {4-嗎啉基)-13 > 5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；N- {(3R)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-嗎啉基)~1， 3，5_三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺；N- {(3S)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-嗎啉基)~1， 3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；N- {(3S)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-嗎啉基)~1， 3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基} -N-甲基甲烷磺酰胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基3-6-(4-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基H-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-嗎啉基)-13，5-三嗪-2-胺；N- {(3R)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-嗎啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；N- {(3R)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-嗎啉基)~1， 3，5-三嗪-2-基]哌啶基} -N-in乙基π i乙烷磺酰胺；N-{(3S)-l44-[2-( 二氟甲基)甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)_1， 3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；N- {(3S)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-嗎啉基)~1， 3，5-三嗪-2-基]哌啶基} -N-甲基甲烷磺酰胺；2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-嗎啉基)-6-(4-{[2-(1-氧化-4-硫代嗎啉基) 乙基]磺酰基}-1_哌嗪基)_1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2-( 二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-嗎啉基)_1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-IH-苯并咪唑；N- {2- [ (4- {[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]氧基}-1-哌啶基)磺酰基]乙基} -N，N- 二甲胺；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-{4-(4-嗎啉基)-6-[(1-{[2-(4_嗎啉基)乙基]磺酰基}-4_哌啶基)氧基]-1，3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- [4- {[1- ({2- [4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-4-哌啶基]氧基} -6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；N-U-[4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基} -N-[3- ( 二甲基氨基)丙基]-甲烷磺酰胺；N-{1-W-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基} -N- [3- (4-嗎啉基)丙基]-甲烷磺酰胺；2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-嗎啉基)-6-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；和3-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)_1， 3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2. 1]辛烷；和其對映異構體、對映異構體的混合物或者兩種或兩種以上的非對映異構體的混合物；和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和前藥。
74.如權利要求1所述的化合物，選自2-( 二氟甲基)-1-[4-(4-嗎啉基)-6-(1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-144-(4-嗎啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5_三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- {4- (4-嗎啉基)-6- [4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]_1， 3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；N- [3- ({2- (二氟甲基)-1-[4- [4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基1-6- (4-嗎啉基)-13，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N- 二甲胺；4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6- (4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；2-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6- (4-嗎啉基)-4-嘧啶胺；N-[3-({2-( 二氟甲基)-144-{[1_(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4_嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺；6-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]_4_(4_嗎啉基)_1H_吡唑并[3,4-d]嘧啶；2-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6- (4-嗎啉基)-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮；2-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6- (4-嗎啉基)-9H-嘌呤；5-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-3-[1-(甲基磺酰基)哌啶基]_7_(4_嗎啉基[^-[丨，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶；和N-[2-({4-[6-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]U4-嗎啉基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N- 二甲胺；和其對映異構體、對映異構體的混合物或者兩種或兩種以上的非對映異構體的混合物；和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和前藥。
75.如權利要求1所述的化合物，選自N1- {1-[(氯甲基)磺酰基]-4-哌啶基} -N1-[4-[2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-N3，N3- 二甲基-1，3-丙烷二胺；氯-N-U- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1,3, 5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-( 二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；氯-N-U- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基)-1,3, 5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺；和氯-N-{(3S)-l-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]U4-嗎啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲烷磺酰胺；和其對映異構體、對映異構體的混合物或者兩種或兩種以上的非對映異構體的混合物；和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物禾口前藥。
76.一種式VIII的化合物
77.一種藥物組合物，含有如權利要求1 76中任一項所述的化合物，或其對映異構體、對映異構體的混合物或者兩種或兩種以上的非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
78.如權利要求77所述的藥物組合物，還含有第二種治療劑。
79.如權利要求77或78所述的藥物組合物，其中所述組合物配制成單次劑量給予。
80.如權利要求77 79中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物配制成口服、胃腸外或靜脈劑型。
81.如權利要求80所述的藥物組合物，其中口服劑型是片劑或膠囊劑。
82.—種治療、預防或緩解對象中PI3K-介導的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括給予對象治療有效量的如權利要求1 76中任一項所述的化合物或如權利要求 77 81中任一項所述的藥物組合物。
83.—種癌癥治療方法，包括給予對象治療有效量的如權利要求1 76中任一項所述的化合物或如權利要求77 81中任一項所述的藥物組合物。
84.如權利要求82或83所述的方法，其中所述化合物或所述組合物與第二種治療劑聯合給予。
85.一種調控PII酶活性的方法，包括使PII與如權利要求1 76中任一項所述的化合物或如權利要求77 81中任一項所述的藥物組合物接觸。
86.如權利要求82、84和85中任一項所述的方法，其中PII是野生型PII。
87.如權利要求82、84和85中任一項所述的方法，其中PII是PII突變體。
88.如權利要求86或87所述的方法，其中PII是I類PII。
89.如權利要求88所述的方法，其中PII是pllOα。
90.如權利要求89所述的方法，其中PII是pllOα突變體。
91.如權利要求90所述的方法，其中pllOα突變體是R38H、Κ111Ν、Ν345Κ、C420R、 P539R、Ε542Κ、Ε545Α、E545G、Ε545Κ、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、Μ1043Ι、H1047L、H1047R 或 Η1047Υ。
全文摘要
本文提供的是嘧啶基和1，3，5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺，例如，式(IA)、(IB)和(IC)的化合物，其藥物組合物、制備以及作為癌癥治療的試劑或藥物(單獨使用或與放療和/或其他抗癌藥聯合使用)的用途。
文檔編號C07D473/34GK102448958SQ201080023218
公開日2012年5月9日 申請日期2010年3月26日 優先權日2009年3月27日
發明者安娜·克萊爾·吉登斯, 戈登·威廉·魯卡斯爾, 斯瓦那拉薩·阿庫拉提亞·加米奇, 杰克·厄克特·弗拉納根, 潔怡·曾 申請人:帕斯維醫療公司