專利名稱：3-戊基苯乙酸的鹽及其藥物用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及3-戊基苯乙酸的鹽及 其藥物用途。更加具體地，本發明涉及3-戊基苯乙酸的鈉鹽、其制備方法、包含其的組合物、以及其在預防或治療受試者的多種疾病和病癥中的用途。
背景技術：
血液疾患血細胞(hema =血液)指所有類型的血細胞形成、發育和分化的過程。所有的細胞血液組分源自造血干細胞，包括白細胞和紅細胞。白細胞(leukocyte)或白細胞(white blood cell) (WBC)是保護身體抵抗傳染病和異物兩者的免疫系統細胞。紅細胞是含有血紅蛋白的無核雙凹形的碟樣細胞，并且這些細胞是氧氣運輸必不可少的。白細胞數量的減少被稱為包細胞減少癥，而貧血指血液中紅細胞的數目、血紅蛋白的量或紅細胞的壓積減少到低于正常時出現的病癥。血液的疾患和幾種白細胞減少癥和貧血可由多種根本病因產生，所述疾病包括化學治療(例如化學治療誘導的貧血)和癌癥(例如癌癥相關的貧血)。 因此，存在對促進血細胞生成并致力于由化學治療和放射治療誘導的骨髓抑制的不期望的副作用的新型組合物和方法的需要。腎臟疾病腎是已進化成進行許多重要功能的結構復雜的器官，所述功能為代謝廢物的排泄、體內水和鹽的調節、合適的酸平衡的維持以及多種激素和內分泌物的分泌。腎的疾病與其結構一樣復雜，但通過按照它們對四個基本形態學組成部分腎小球、小管、間質和血管的作用將它們劃分，進而促進了對它們的研究。不幸的是，一些疾患影響多于一種結構，并且腎中的結構解剖學相互依賴性暗示，對一種結構的損傷幾乎總是繼發地影響其它結構。 因此，無論起因在何處，所有形成的腎臟病有最終破壞腎的所有四個組成部分，最終成為慢性腎衰竭的傾向。例如，在諸如糖尿病的自身免疫病中，腎是遭受組織破壞或損傷的第一目標。腎切除術或腎切除是有時對腎癌(例如腎細胞癌)患者進行的處置，其可不利地影響剩余的腎的腎功能。化學治療和免疫抑制治療也是對腎有有害作用的來源。因此，存在對可施用于腎臟疾病患者的具有良好安全特征的藥物的需要。還存在對可延長腎健康或保護腎免于衰退到腎不能夠起作用的程度的藥物化合物的需要。炎癥免疫介導的炎性疾病(IMID)指缺少明確的病因學但由產生炎癥的常見炎性途徑表征的，并可由正常免疫反應的失調產生或觸發的一組病癥或疾病中的任一種。自身免疫疾病指其中組織損傷與體液和/或細胞介導的對身體組成部分(body constituent)的免疫反應，或更廣泛地說對自身的免疫反應相關的一組疾病或疾患中的任一種。目前對自身免疫疾病的治療可廣泛地分為兩組抑制或阻抑對自身的免疫反應的那些藥物，和致力于解決由慢性炎癥引起的癥狀的那些藥物。更加詳細地說，對自身免疫疾病(例如主要是關節炎)的常規治療是(1)非留體抗炎類藥(NSAID)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和酮洛芬；⑵皮質甾類，例如強的松和地塞米松；⑶改變病情的抗風濕藥(DMARD)，諸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷酰銨、環孢素A、Sandimmune , Neoral 和Π(506 (他克莫司)； (4)生物制品，諸如重組蛋白質Remicade ，Enbre 1 和Humira。盡管許多治療是可獲得的，但常規治療通常不是有效的。更大的問題是經常阻止慢性疾病所需的長期使用的伴隨毒性。因此，對可用于治療炎性相關疾病，包括慢性和非慢性自身免疫疾病的化合物存在需要。氧化性應激 氧化性應激是由活性氧的產生和生物系統容易解除反應性中間體的毒性或容易修復產生的損傷的能力之間的不平衡引起的。盡管由于活性氧被用于細胞信號傳導，并被免疫系統使用，因此它們可以是有益的，但是它們也參與許多疾病。因此，仍然存在對一種化合物的需要，該化合物可輔助維持活性氧水準的適當平衡從而防止可由這種反應性物質的毒性效應引起的對細胞或其組分的破壞。本發明解決了對新的治療方法、化合物和藥物組合物的需要。作為對他們對用于治療上述疾病的新化學實體的進行中的研究的一部分，本發明的發明人已經發明了 3-戊基苯乙酸的鹽。本發明不涉及3-戊基苯乙酸的非鹽形式，因為這種酸非常難于處理，且因其吸濕性而難于表征。在本發明之前，本文定義的3-戊基苯乙酸的鹽是未知的。使用3-戊基苯乙酸的鹽預防和/或治療(i)血液疾病；(ii)腎疾患及腎疾患并發癥；(iii)炎性相關疾病；和/ 或(iv)氧化性應激相關疾患也是未知的。按照本發明公開內容的綜述、以下本發明的附圖和描述，本發明的其他特征也是顯而易見的。發明概述本發明涉及預防和/或治療受試者的多種疾病和病癥的鹽、組合物和治療方案。本發明一個特別方面涉及3_戊基苯乙酸的鹽及它們在預防和/或治療(i)血液疾病(例如貧血、中性白細胞減少)；(ii)腎疾患及腎疾患并發癥；(iii)炎性相關疾病(例如自身免疫疾病)；和(iv)氧化性應激中的用途。本發明的另一相關方面涉及由本文定義的任何一個分子式表示的鹽用于治療一種藥物和/或用于制備多種藥物和藥物組合物的用途。一個特定的實例是腎保護性組合物，其包含本文定義的3-戊基苯乙酸的鹽和藥學可接受的載體。本發明還涉及預防和/或治療多種疾病和疾患的方法，所述疾病和疾患包括但不限于(i)血液疾病(例如貧血、中性白細胞減少)；(ii)腎疾患及腎疾患并發癥；(iii)炎性相關疾病(例如自身免疫疾病)；和(iv)氧化性應激。該方法包括向需要的人類患者施用藥理學上有效量的本文定義的任何一個分子式表示的鹽。該鹽可選自由鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽組成的組。優選地，該鹽是鈉鹽。本發明涉及作為針對受試者的多種疾病和疾患的預防有效的和/或治療有效的藥劑的本文定義的鹽。由以下描述，以及申請專利范圍和其中的歸納，本發明的進一步方面對本領域技術人員是顯而易見的。
為了更容易地理解本發明，通過在附圖中示例的方式闡述本發明的實施方案。圖1顯示的是在對照小鼠和環磷酰胺處理的小鼠中化合物I對總骨髓細胞數的影響的點狀圖。圖2顯示的是對照小鼠和免疫抑制小鼠中化合物I對總骨髓細胞數的影響的點狀圖。圖3顯示的是在大鼠中化合物I對LPS誘導的炎癥中PGE2產生的影響的點狀圖。圖4顯示的是在5/6腎切除大鼠中化合物I對GFR(肌酸酐清除率)的影響的柱狀圖。圖5顯示的是在5/6腎切除大鼠中化合物I對經過190天處理時間的GFR提高百分比的影響的線圖。圖6顯示的是在5/6腎切除大鼠中化合物I對血壓的心臟保護性作用的線圖。圖7顯示的是在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的血清蛋白濃度降低的腎保護性作用的線圖。圖8顯示的是在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的血清肌酸酐濃度升高的腎保護性作用的線圖。圖9顯示的是在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的組織學腎(小管)損傷的腎保護性作用的柱狀圖。圖10顯示的在多柔比星誘導的腎毒性模型中對照小鼠和化合物I處理的小鼠組織學顯微照片(40 X)的圖片。圖11顯示的是化合物I對多柔比星處理的小鼠中腎中CTGF mRNA表達的影響的放射自顯影圖的圖片。圖12顯示的是化合物I對多柔比星處理的小鼠的腎中TGF-β mRNA表達的影響的放射自顯影圖的圖片。發明詳述A)發明總述本發明人已經合成了 3-戊基苯乙酸的鹽。本發明人已經發現3-戊基苯乙酸的鹽具有有益的藥物性質，和這些鹽可有效地用于血細胞的發育、腎保護、炎性疾病和抵抗氧化性應激相關病癥。B)本發明的鹽本發明的鹽由下式表示其中X+是堿加成
權利要求
1.一種由下式表示的鹽
2.如權利要求1所述的鹽，其中所述堿加成鹽是鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽。
3.如權利要求1所述的鹽，其中X+是鈉。
4.一種由下式表示的鹽
5.一種藥物組合物，其包含由下式表示的鹽和藥學上可接受的媒介物。
6.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括 將由下式表示的鹽
7.一種用于預防和/或治療選自由下列疾病組成的組的疾病的由下式表示的鹽
8. 一種下式表示的鹽
9. 一種藥物組合物，其包含由下式表示的鹽
10.一種預防和/或治療選自由(i)血液疾患(ii)腎疾患和/或腎疾患并發癥 (iii)炎性相關疾病；和(iv)氧化性應激相關疾患組成的組的病癥的方法，所述方法包括向需要的人類患者施用藥理學有效量的
11.一種制備3-戌基苯乙酸的納鹽的方法，所述方法包括
12.如權利要求11所述的方法，其中所述加熱步驟a)在密封管中進行。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述管在80°C下加熱池。
14.一種預防和/或治療需要的受試者的血液疾患的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權利要求1所述的鹽或權利要求5所述的藥物組合物。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述血液疾患是貧血或中性白細胞減少。
16.如權利要求14或15所述的方法，其中所述組合物的施用刺激所述受試者的血細胞生成和/或紅細胞生成。
17.一種用于預防和/或治療需要的受試者的腎疾患和/或腎疾患并發癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權利要求1所述的鹽或權利要求5所述的藥物組合物。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述腎疾患是腎病。
19.如權利要求17所述的方法，其中施用所述藥物組合物用于針對用化療劑治療引起的毒性效應的腎保護。
20.如權利要求19所述的方法，其中在所述施用之后，所述受試者的肌酸酐清除率和/ 或尿酸清除率提高。
21.一種用于改善需要的人類受試者的腎功能的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權利要求1所述的鹽或權利要求5所述的藥物組合物。
22.如權利要求14至21中任一項所述的方法，其中所述鹽是Na 。
23.一種用于預防和/或治療需要的受試者的炎性相關疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權利要求1所述的鹽或權利要求5所述的藥物組合物。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述炎性相關疾病是免疫介導的炎性疾病或自身免疫疾病。
25.如權利要求M所述的方法，其中所述炎性相關疾病選自由以下組成的組關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、ITP、腎小球性腎炎、和血管炎、銀屑病關節炎、銀屑病、克羅恩病、炎性腸病、強直性脊柱炎、舍葛蘭氏綜合癥、斯提耳氏病、葡萄膜炎、硬皮病、肌炎、賴特爾綜合癥和辛格納氏綜合癥。
26.—種針對受試者的用化療劑治療引起的毒性效應的腎保護的方法，所述方法包括在用所述化療劑治療之前和/或之后向所述受試者施用有效量的權利要求5所述的藥物組合物。
27.一種用于預防和/或治療需要的受試者的氧化性應激相關疾患的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權利要求1所述的鹽權利要求5所述的藥物組合物。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述氧化性應激相關疾患選自由以下組成的組 心血管疾病、癌癥、糖尿病、關節炎、動脈粥樣硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿耳茨海默病、慢性疲勞綜合癥和自身免疫疾病。
全文摘要
本發明涉及3-戊基苯乙酸的鹽及其藥物用途。本發明的特別方面涉及這些鹽在預防和/或治療受試者的多種疾病和病癥中的用途，包括治療和預防(i)血液疾病；(ii)腎疾患及腎疾患并發癥；(iii)炎性相關疾病；和/或(iv)氧化性應激相關疾患。
文檔編號C07C57/30GK102421742SQ201080020140
公開日2012年4月18日 申請日期2010年5月3日 優先權日2009年5月4日
發明者B·扎卡里, B·格魯伊克斯, C·彭尼, J-F·比恩韋奴, L·加農, V·佩龍 申請人:普羅米蒂克生物科學公司