專利名稱：C-吡嗪-甲胺的制備的制作方法
C-吡嗪-甲胺的制備
背景技術：
本申請要求2009年4月20日提交的美國申請號61/170911的優先權，它通過引用整體并入本文。本發明涉及制備C-吡嗪-甲胺化合物和它們向1，3_取代的-咪唑并[l，5_a]吡嗪的轉化的方法。US 2006/0235031公開了 C-吡嗪-甲胺化合物的制備，其不同于根據本發明的制備方法。在上述申請中描述的方法盡管適用于小量合成，但是對于大規模生產而言不是理想的。此外，來自上述公開中的方法的中間體的穩定性也需要提高。也參見US 7232911。需要制備C-吡嗪-甲胺化合物以及它們向1，3_取代-咪唑并[l，5_a]吡嗪轉化的替代性的和改進的方法，其具有提高的可放大性、選擇性、效率、安全性、減少的污染和成本。
發明內容
本發明涉及制備C-吡嗪-甲胺化合物的方法。在一些方面，本發明涉及制備式 (I)的C-吡嗪-2-基甲胺化合物或其鹽的方法
權利要求
1.制備式(I)化合物或其鹽的方法
2.如權利要求1所述的方法，其中Rl是芳基或雜芳基，其中任一個任選地被下述取代基取代芳基、雜芳基、C1-C10烷基、 C0-C10烷氧基、鹵素、或氰基；(a)通過下述反應制備二芳基亞胺 反應A
3.如權利要求2所述的方法，其中反應B用于制備二芳基亞胺。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中Rl是選自下述的芳基苯基、4-氯苯基、 4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、 4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2，4_ 二溴苯基、3，5_ 二氟苯基、3，5_ 二甲苯基、2，4， 6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2，4_ 二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、或 2-碘-4-甲基苯基；且所述芳基任選地被1個或多個選自下述的獨立的取代基取代=C1-Cltl 燒基、鹵素、氰基、羥基、或苯基。
5.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中Rl是選自下述的雜芳基2-、3_或4-吡啶基、批嗪基、2-、4_或5-嘧啶基、噠嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、卩比咯基、嗯唑基、異嗯唑基、噻唑基、異噻唑基J惡二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基；且所述雜芳基任選地被1個或多個選自下述的獨立的取代基取代=C1-Cltl烷基、鹵素、氰基、羥基、或苯基。
6.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中Rl是2-苯基喹啉。
7.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中得到至少約0.5mol的式I，所述方法的總產率是至少約50%。
8.如權利要求2-7中任一項所述的方法，其中用于(a)的反應溶劑包括四氫呋喃或1，4-二嗯烷。
9.如權利要求2或4-8中任一項所述的方法，其中使用反應A來制備二芳基亞胺，并在有機堿和路易斯酸存在下進行。
10.如權利要求9所述的方法，其中反應A中的所述有機堿包括三乙胺或N-甲基嗎啉。
11.如權利要求9或10所述的方法，其中所述路易斯酸包括四氯化鈦。
12.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其中在有叔丁醇鹽或六甲基二硅胺烷基金屬存在下，進行二芳基亞胺與2，3-二氯吡嗪的反應。
13.如權利要求1所述的方法，其中 (a)通過反應C制備二芳基亞胺
14.如權利要求13所述的方法，其中&選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、異辛基、壬基、癸基，它們中的任一個可以被1個或多個選自下述的獨立的取代基取代=C1-Cltl烷基、鹵素、氰基、羥基、或苯基。
15.如權利要求13所述的方法，其中&是甲基。
16.如權利要求13-15中任一項所述的方法，其中得到至少約0.5mol的式I，所述方法的總產率是至少約50%。
17.如權利要求13-16中任一項所述的方法，其中在三乙胺或乙基二異丙胺存在下，進行反應C。
18.如權利要求13-17中任一項所述的方法，其中用于(b)的所述堿包括碳酸鉀或碳酸銫。
19.如權利要求13-18中任一項所述的方法，其中在約40-60°C的溫度進行步驟(b)。
20.如權利要求13-18中任一項所述的方法，其中在氫氧化鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鋰存在下進行(c)。
21.如權利要求13-18中任一項所述的方法，其中在鹽酸、三氟醋酸、醋酸、或硫酸存在下進行(c)。
22.如權利要求1-21中任一項所述的方法，其另外包括，根據下述反應使式I化合物反應
23.如權利要求1-12或22中任一項所述的方法，其包括下述反應
全文摘要
一種制備式(I)化合物或其鹽的方法其中R1是H或任選地取代的芳基或雜芳基；所述方法包括，使2，3-二氯吡嗪與合適的二芳基亞胺反應，隨后水解。
文檔編號C07D401/06GK102405214SQ201080017427
公開日2012年4月4日 申請日期2010年4月19日 優先權日2009年4月20日
發明者熱赫卡·J·A·, 茅云宇, 達瓦熱斯-格雷科·P·A·, 馬卡文希爾·K·M· 申請人:Osi藥物有限責任公司