催化的維蒂希反應及光延反應的制作方法

專利名稱：催化的維蒂希反應及光延反應的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種采用膦的催化的維蒂希方法。
背景技術：
碳-碳雙鍵的形成代表近代合成化學的基石之一，其原因在于多數天然產物與藥物的制造需與其組合。結果，便開發有多種用于建構碳-碳雙鍵的程序。除了直接的消去反應之外，現今已有四種可靠的方法供烯類的日常形成維蒂希、皮特森(Peterson)、 Kocienski-Julia烯烴合成、以及復分解反應。目前，僅有復分解反應為催化性，甚而其仍受限于需要烯類起始材料、時常需要有高裝載量的經適當錯合的過渡金屬催化劑，通常為釕或鉬，而且在進行閉環復分解反應時需要高稀釋度。使用過渡金屬可能使程序復雜化，其中在于必須對任何擬用作例如活性醫藥試劑的產物，將過渡金屬移除或實質上予以還原。此外，就化學合成路徑的選擇而言，環保意識逐漸影響決策的制定，其中該選擇是受特殊程序的廢棄物與耗能模式所影響。例如，作為最被廣泛采用的烯烴合成程序的維蒂希反應，其付出了代價依化學計量形成了副產物氧化膦。因此，便極需開發可限制廢棄物的產生、或減少所制造例如有毒至有害的廢棄物的新穎且環保的催化方法。有機催化程序的成功設計與實施能夠減少化學工業對其環境生態所產生的碳足跡。因此，可選擇性地建構烯烴的有機催化方法便代表著重要的進展。上述三種化學計量烯烴合成程序當中，實際上可由化學計量程序轉移至催化程序，同時選擇性地形成E-或Z-烯類的唯一程序為維蒂希反應。維蒂希反應是在1953年由格奧爾格 維蒂希所發現，其涉及使醛或酮與磷葉立德反應，如此便產生隨附的烯類與一般的氧化膦。維蒂希在此領域的先驅研究使其在1979年獲得諾貝爾化學獎。由此發現起，維蒂希反應便被廣泛使用，而此可由其被包含于多種天然產物的合成，以及本科生的實驗室課程與教學內容中來證實。圖1說明以往教科書對維蒂希反應的圖示說明。公認的機制涉及磷葉立德攻擊醛或酮而產生氧膦烷中間體。氧膦烷的形成可經由磷葉立德與羰基化合物之間直接的[2+2] 環加成反應來發生。此外，又提出首先形成偶極中間體(betaine intermediate)，接著氧膦烷中間體經由逆[2+2]環加成反應崩解，而產生所要的隨附的烯類與副產物氧化膦。維蒂希反應的進一步探討可見于 0，Brine et al.，Angew. Chem. Int. Ed. 2009，48，6836-6839 與其中所引用的參考文獻。雖然已有直接針對維蒂希反應的開發的顯著成果，但嚴重的問題依舊存在且尚待解決。第一，該程序為化學計量；第二，副產物氧化膦的完全移除最耗時，或是無法達成。有時候，維蒂希反應會產生非鏡相異構性混合物而須進行純化。催化方案可減少副產物氧化膦的量。缺乏催化方案亦會排除掉重要的條件由改變膦的結構來控制烯烴合成的可能性。 如此較為不理想，因已顯示出膦的結構會對反應的立體化學結果造成實質上的影響，因此， 詳細設計的膦便可達成選擇性程序。明白這點，催化的維蒂希反應的開發的障礙是難以克服的，而且催化程序的成功建構是取決于以下四個步驟是否完成(A)形成磷葉立德前驅體(典型上為磷鹽)；(B)形成磷葉立德，一般是通過去質子化(C)進行烯烴合成并伴隨氧化膦的產生；及(D)使副產物氧化膦還原產生膦，而再次進入催化循環中。所述程序中最困難的是步驟D 其要求在醛或酮起始材料與烯類產物的存在下，使副產物氧化膦化學選擇性地還原成膦。一般可將磷由砷、碲、銻取代來改進此化學選擇性還原反應的問題，因其所對應的氧化物明顯較為容易還原，而此歸因于鍵強度。實際上，所述方法可成功開發出采用胂、碲化物的催化的維蒂希型程序(對催化的醛類烯烴合成的評論，見F. E. Kuhn, A. M. Santos, Mini-Rev. Org. Chem. 2004，1，55-64)。不佳地，廣泛采用前述方法的嚴重缺點在于砷、碲與銻化合物的本質上的高毒性及致癌性；這些反應若以大規模進行，則特別是地下水的環境污染將會成為問題之一。重要的是，膦的催化用途并未遭遇到這些問題，因此以膦催化的維蒂希反應便可展現更廣泛的使用性。再者，此可在沒有會干擾過渡金屬催化程序的中毒問題之下，結合維蒂希烯烴合成方案的效率與催化反應的合成效果。此前述氧化膦至膦的還原反應對任何催化的維蒂希反應的成功開發而言是關鍵性的，因此，可使此還原反應發生作用的有效方法便有其詳細探討的價值。若追溯使氧化膦還原成膦的最優選的試劑類別則為硅烷。雖存在其它方法，但皆未有硅烷的前瞻性與可靠性。Fritzsche與其同事首先在1964年報導氧化膦與硅烷的還原反應(Fritzsche， H. et al.，“五價磷有機物至膦的還原I.三級氧化膦于硅烷下至三級膦的還原”，Chem. Ber. 1964，97，1988-1993 ；Fritzsche, H. et al.，“具有五價磷的有機物至膦的還原11.三級氧化膦于三氯硅烷下至三級膦的還原”，Chem. Ber. 1965，98，171-174 ；Fritzsche, H. et al.，“五價磷有機物至膦的還原:111.以硅烷制備一級與二級膦”，Chem. Ber. 1965,98, 1681-1687)。這些著作對硅烷還原劑及所揭露的四種成效良好的還原劑-苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷及三氯硅烷進行了全面性的評價。歸因于Fritzscge的成果，顯示出苯基硅烷與三氯硅烷中最廣泛與后者使用，且時常與最常被采用的胺堿并用。還原的機制因硅烷而異，若為三氯硅烷時，在胺類的存在下常會導致中心磷的反轉，而為苯基硅烷時則可保留狀態，同時達成還原反應。致力開發維蒂希反應中的催化程序時，主要是著眼于兩個主要領域(1)催化性地產生磷葉立德；( 由砷取代磷，原因在于砷-氧鍵較相似的磷-氧鍵更容易形成。然而， 其均未表示實際的催化的維蒂希反應，因其需催化性地使用膦。事實上，催化性的膦其僅有的記載用途是以相關的氮雜維蒂希反應揭露；然而，還原方案、異氰酸酯并無法使用于原始的反應中。因此，膦為催化性物種的催化的維蒂希反應的開發仍尚未達成。光延反應在將一級與二級醇轉換為酯、苯基醚、硫醚與各種其它化合物時也使用膦。其一般機制示于圖7。該反應在1967年由Oyo Mitsimobu教授所發現，歸因于其前瞻性、立體特異性、溫和的反應條件，而被廣泛使用于學術與工業實驗室中。與維蒂希反應相似的光延反應是采用膦，并產生氧化膦作為副產物。與維蒂希反應相似，光延反應也常遭遇到產物分離與純化相關的問題，而這些問題則是起因于副產物氧化膦與胼的形成。有三種可能的方式可使光延反應為催化性膦、胼及兩者。圖8說明以膦催化的光延反應循環。擬開發的最有挑戰性的方案為需在同一燒瓶中存有還原劑(氧化膦至膦)與氧化劑(胼至偶氮化合物)競爭性催化方案。

發明內容
本發明針對采用膦的催化的維蒂希方法。該方法用于由反應物與醛、酮或酯來產生烯烴。該方法包括提供氧化膦預催化劑與使氧化膦預催化劑還原而產生膦的步驟。其后， 磷葉立德前驅體由膦與反應物形成，接著磷葉立德則由磷葉立德前驅體產生。使此磷葉立德與醛、酮或酯反應而形成烯烴與氧化膦，隨后氧化膦便再次進入循環中。該方法顯示以低至4mol%的氧化膦預催化劑的裝載量可得高產率，而這些產率可與過渡金屬催化方案相比較。開發耐用、有效、容易使用、具催化性的維蒂希方案將會對合成界產生深遠的影響。所述程序可廣泛采用于全世界的學術與工業實驗室。本發明也針對以膦催化的光延反應。本發明進一步針對使在使用膦的反應中產生的氧化膦產物再循環的方法。該方法涉及使氧化膦還原成膦。


圖1說明維蒂希反應的機制；圖2說明所提出的催化的維蒂希反應的循環；圖3說明本發明實際的催化的維蒂希反應循環；圖如與圖4b說明使氧化膦在60°C與100°C下還原的研究結果；圖5說明堿的選擇對反應的影響的研究結果；圖6說明以上段落中的一般催化反應，并顯示根據本發明的催化反應所產生的各種產物的結構；圖7說明光延反應；圖8說明所提出的一般的催化的光延方法；圖9說明催化的光延反應；以及圖10說明所提出的氧化膦結構。
具體實施例方式圖3顯示所提出的催化的維蒂希反應的簡圖。A表示磷葉立德前驅體的形成，典型上是通過一磷鹽。B表示磷葉立德的產生，一般是通過去質子化。C表示烯烴合成，并伴隨氧化膦的產生。D表示的副產物氧化膦的還原，其產生膦而再次進入催化循環中。針對催化的維蒂希反應的初始研究其目標在于所提出的催化循環中的每個步驟的系統性評價。使用氧化膦而非膦，來排除解讀結果時的歧義性。產物的產生清楚地顯示達成催化循環所需的步驟已完成。氧化膦的使用要求循環中的第一步驟為還原成膦。如前述，有數種使氧化膦還原的可靠方法；其皆在有或無胺堿的存在下，大多使用強還原劑如氫化鋰鋁或三氯硅烷。所有前述方案均不道合整個催化循環-氫化鋰鋁使多數含羰基化合物還原，而三氯硅烷則使氧化膦還原，且一般伴有反轉。雖有使用三氯硅烷-胺類混合物可保留立體化學的報導，但報導為光學純度是基于保留程度，且經常不可靠。本發明人等不欲冒著發生反轉的風險， 原因在于伴有立體完整性的損失的還原反應會明顯阻礙可經立體控制的催化的維蒂希方案的達成。此外，胺堿可能會在一般反應條件下使鹵化物四級化。一般而言，氫化物轉移至磷的難易度是隨著苯基取代數的增加而降低。可預料在醛或酮的存在下使用硅烷會化學選擇性地使氧化膦還原；可假設硅氫化反應未發生，原因在于其正常需要過渡金屬催化劑。為確保適當的反應速率，本發明人等采用3-甲基-1-苯基磷雜環戊烷-1-氧化物，而非三苯基膦氧化物來作為氧化膦，原因在于前者較容易被還原。采用3-甲基-1-苯基磷雜環戊烷-1-氧化物的進一步優點在于其合成可在氣流氫化條件下，由市售3-甲基-1-苯基-2-磷雜環戊烯-1-氧化物以2 1的非鏡相異構性混合物來迅速完成。取得氧化膦3-甲基-1-苯基-2-磷雜環戊烯-1-氧化物后，本發明人等便著手進行所提出的循環中的兩個關鍵步驟的評價；即，(D)氧化膦至膦的還原及(B)影響有效的葉立德形成所需的堿的優化。氧化膦與還原性硅烷的組合也使用于光延反應中(圖7)。本發明人等可使用氧化膦3-甲基-1-苯基-2-磷雜環戊烯-1-氧化物，以及作為還原劑的苯基硅烷來得到所要的產物。就本發明人等所知，此為以膦催化的光延反應的首次實例。還原劑可選自苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷及三甲氧基硅烷。原則上可使用其他還原劑，但其須以可接受的速率使氧化膦還原，且未干擾羰基起始材料或烯類產物。優選還原劑為苯基硅烷或二苯基硅烷。磷葉立德的有效去質子化必然會影響產物的形成。明白磷鹽的PKa(酸度系數) 為8. 5左右，本發明人等便著手對堿進行評價。在弱堿的存在下嘗試進行還原，以模擬可能的反應條件。碳酸鈉可提供良好的產率并補充還原研究的內容，因此被選來探討反應參數。 其他有用的堿為碳酸叔丁酯鈉(sodium tert-butylcarbonate) 0惟，可使用任何各式各樣的堿，原則上只要未干擾還原劑，則可使用任何堿。本發明人可使用二異丙基乙基胺(HUnig 堿)及微波條件來達成反應。對數種溶劑進行評價。已證明甲苯為最佳溶劑，乙腈雖可提供良好的產率，但因其沸點而使得應用受限。本發明人在本研究中多數使用甲苯，但可使用任何數量的溶劑如，例如1，2_ 二氯乙烷、環戊基甲基醚、氟苯、1，4_ 二惡烷及氯苯。雖然在實例中將3-甲基-1-苯基-2-磷雜環戊烯-1-氧化物用作氧化膦，但其他氧化膦亦可有潛力地使用于催化的維蒂希方法與光延方法。對膦進行適當設計可達到更佳的立體控制。優選具有扭轉環狀結構的膦，因其可進行還原及翻轉(因過渡狀態下的立體擁擠而使得環狀膦較容易還原)。圖10說明某些所提出的氧化膦結構。類型I的氧化膦可通過由VedejS所詳細探討、其后由Hoge與Tang使用并涉及使用磷化鋰陰離子的方法來快速獲得。類型II的氧化物可由對應的磷酸，通過將其轉換成氯化物并與格里納試劑反應來迅速制得。類型III及IV的氧化膦可分別由如Kashman與Milgge所揭露的內容來產生。見 Krech et al.，. Z Anorg. Allg. Chem. 2003，629，1745-1746 ；及 Minge et al.， Oraganometallies 2001,21,680-684。雖然特別針對維蒂希反應與光延反應而于此對本發明進行敘述，但應理解本發明具有更廣的可應用性。可采用本發明的方法，而用于任何使用膦并產生副產物氧化膦的反應中。副產物氧化膦可被還原成膦，并可再次進入反應循環中。例如在施陶丁格反應中，迭氮化物與膦或亞磷酸鹽的組合可產生亞氨基膦中間體。與氮雜葉立德的水解結合而產生氧化膦與胺類，此反應為一種將迭氮化物還原成胺的溫和方法。三苯基膦一般用作還原劑，除胺類以外還產生三苯基膦氧化物作為副產物。以下實例是用于進一步說明本發明，以對本領域技術人員提供完整的揭露和敘述，使其明白此處權利要求中的化合物、組成物、物件、裝置及/或方法是如何產生和評價的，并未意圖限制本發明的范圍。在實例中，除非明確說明，否則量及百分比是依據重量，溫度是以。C表示或為環境溫度，而壓力是在大氣下或近似大氣。一般性實驗除非說明，否則所有試劑皆購自市售來源，并在未經進一步純化的情況下使用。干燥二甲醚(DME)和乙腈(ACN)(儲存于4人分子篩上方)是購自Fluka并在氬氣下使用；氘化溶劑是購自 Cambridge Isotope Laboratories, Inc.。在Sorbent Technologies Silica G w/UV 2 背面涂布鋁的平板上實施薄層色譜法(TLC)，并使用紫外光OMnm)、高錳酸鉀或磷鉬酸染劑來使斑點顯色；在Sorbent Technologies 6(^230 X 400篩目)使用快速分析技術來實施管柱色譜純化。核磁共振(NMR)光譜記錄于JEOL ECX-300與JEOL Eclipse+500 光譜儀。屮的化學位移(S)以依據氘化溶劑(位于δ 7. ^ppm的CH3Cl)的殘余質子信號的百萬分之一(PPm)來指定；耦合常數則以赫茲(Hz)表示。使用以下縮寫s =單重態，d =雙重態，t =三重態，m =多重態，dd =雙重態的雙重態，dt =三重態的雙重態，dq =四重態的雙重態，q =四重態及qn =五重態。在Varian Series GC/MS/MS實施氣相色譜法， 且所報導的產率是基于整個作為內標準的十一烷的校正面積。在匈牙利ThalesNano制造的H-Cube Midi (商標)進行氫化反應。除非注明，否則所有的實驗皆是在干燥氬氣環境下使用希萊克技術(Schlenk technique)來進行。若反應為非選擇性，則化合物分離為E與 Z的混合物。E與Z指的是反應過程中所形成的鍵的立體化學。合成步驟化合物(1) 3-甲基-1-苯基磷雜環戊烷-1-氧化物的制備快速在空氣中，在減去重量后的500mL圓底燒瓶中將市售3-甲基-1-苯基_2_磷雜環戊烯-1-氧化物(3. 0g，16mmol，CAS 707-61-9)秤重。添加甲醇(300mL)來制備0. 05M 溶液。通過具備含有10%鉬/碳的觸媒匣的H-Cube Midi (商標)使磷雜環戊烯氧化物氫化。還原反應在周圍溫度、氫氣20bar、流率lmL/min下發生。在真空中除去甲醇而產獲得產物，該產物為具黏性的非鏡像異構物的2 1混合物，產率為100%。1H-NMR及31P-NMR符合先前報導的數據。化合物2 19的制備其一般步驟概述于圖6上方。將3-甲基-1-苯基磷雜環戊烷-1-氧化物⑴(19mg， IOmol % )、堿(1. 5mmol, 1. 5當量)裝入裝配有攪拌棒的1打蘭(dram)小瓶中；若醛為固體，則在此點(1. Ommoia. 0當量)添加。將小瓶以隔膜密封并以氬氣沖凈。添加蒸餾溶劑 (0. 33mL)、硅燒(1. 1 1. 5mmol, 1. 1 1. 5 當量)與有機鹵化物(1. 1 1. 5mmol, 1. 1 1. 5當量)；若醛為液體，則在此點(1. Ommol, 1. O當量)添加。在鈍氣環境下，將隔膜由聚四氟乙烯襯里螺旋蓋取代，并于100°C下對反應進行加熱M小時。當未進行氣相色譜-質譜 (GC/MS)分析時，通過硅藻土制塞過濾粗制反應混合物，在真空中濃縮并通過快速管柱色譜法純化。重要的是需對反應強力進行攪拌，以達最大產率。氣相色譜-質譜分析條件按照一般性步驟，通過注射器注射正十一烷(GC/MS內標準，100 μ L/mmol醛)。使反應混合物通過硅膠短墊并由GC/MS/MS Varian 240進行分析。
例1 氧化膦的還原研究此例探討氧化膦3-甲基-1-苯基磷雜環戊烷-1-氧化物(1)的各種用于還原的條件(圖3中的步驟D)。對表列值1 11及13使用二苯基硅烷，對表列值12及14使用苯基硅烷。將乙腈或甲苯用作溶劑；表列值11 14添加有堿。如表1所示，在各種溫度下以各種時間來進行反應。產率是通過將1H-NMR中的甲基信號積分來決定。[表1]
權利要求
1.一種催化的維蒂希方法，其由一反應物與醛、酮或酯來形成一烯烴，并包括以下步驟(a)提供一反應物、該醛、酮或酯、一氧化膦與一還原劑；(b)以該還原劑使該氧化膦還原來產生膦；(c)以該膦與反應物形成一磷葉立德前驅體；(d)由該磷葉立德前驅體產生一磷葉立德；及(e)使該磷葉立德與該醛、酮或酯反應以形成該烯烴與所述氧化膦。
2.根據權利要求1所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該磷葉立德前驅體為一磷Τττ . ο
3.根據權利要求1所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該磷葉立德通過去質子化來產生。
4.根據權利要求1所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該還原劑包含一硅烷。
5.根據權利要求4所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該還原劑選自由苯基硅烷、 二苯基硅烷、三苯基硅烷及三甲氧基硅烷所構成的群組。
6.根據權利要求4所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該還原劑選自由苯基硅烷及二苯基硅烷所構成的群組。
7.根據權利要求1所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，步驟d在一堿的存在下進行。
8.根據權利要求6所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該堿包含一弱堿。
9.根據權利要求8所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該弱堿為Na2C03。
10.根據權利要求1所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該氧化膦為環狀。
11.根據權利要求1所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，該氧化膦為3-甲基-1-苯基磷雜環戊烷-1-氧化物。
12.根據權利要求1所述的催化的維蒂希方法，其特征在于，選擇條件來選擇性地獲得 E或Z異構物。
13.一種烯類，其根據權利要求1來產生。
14.一種催化的維蒂希反應，其特征在于，膦為催化性物種。
15.一種用于在反應過程中回收自膦產生的氧化膦副產物的方法，該方法包括使該氧化膦還原成該膦并在該反應中重新使用該膦的步驟。
16.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，該反應為一維蒂希、光延或施陶丁格反應。
17.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，該氧化膦副產物使用一硅烷化合物來還原。
18.根據權利要求17所述的方法，其特征在于，該硅烷化合物為苯基硅烷或二苯基硅焼。
19.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，該氧化膦副產物為3-甲基-1-苯基磷雜環戊烷-1-氧化物。
20.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，使該氧化膦還原成該膦的步驟對該反應是催化作用。
全文摘要
本發明提供一種采用膦的催化的維蒂希方法，其包含以下步驟提供氧化膦預催化劑，并使該氧化膦預催化劑還原以產生膦；由膦與反應物形成磷葉立德前驅體；由該磷葉立德前驅體產生磷葉立德；使該磷葉立德前驅體與醛、酮或酯反應以形成烯烴及其后可再次進入循環的氧化膦。本發明也針對以膦催化的光延反應。
文檔編號C07C1/34GK102438970SQ201080015027
公開日2012年5月2日 申請日期2010年4月6日 優先權日2009年4月6日
發明者克里斯多福·J.·歐布萊恩 申請人:德州大學體系董事會