專利名稱：作為自分泌運動因子抑制劑的雜環化合物的制作方法
作為自分泌運動因子抑制劑的雜環化合物
背景技術：
本發明的目的在于發現具有有價值的性質的新化合物，特別是可用于制備藥物的那些。本發明涉及化合物并涉及化合物用于治療伴隨溶血磷脂酸水平升高的疾病的用途，此外還涉及包含這些化合物的藥物組合物。具體而言，本發明涉及式I化合物，其優選抑制一種或多種調控和/或調節溶血磷脂酸(或縮寫為LPA)水平的酶，涉及包含這些化合物的組合物，以及涉及應用它們用于治療疾病和病痛的方法，所述疾病和病痛諸如血管生成、癌、瘤形成、生長和增殖，動脈硬化、 眼睛疾病、脈絡膜新生血管和糖尿病視網膜病、炎性疾病、關節炎、神經變性、再狹窄、傷口愈合或移植排斥。具體而言，根據本發明的化合物適于治療或預防癌癥。自分泌運動因子(ATX)是對腹水和血漿中溶血磷脂酸水平的升高負有責任的酶 (Xu 等，1995，Clinical Cancer Research 卷 1，第 1223 頁，和 Xu 等，1995，Biochem. J.卷 309，第933頁)。ATX將溶血磷脂膽堿(LPC)轉化為溶血磷脂酸(Tokumura等，2002，J. Biol. Chem.，卷 277，第 39436 頁，和 Umezu-Gozo 等，2002，J. Biol. Chem.，卷 158，第 227 頁)。 LPA是細胞間酯類介質，其影響多種生物和生化過程，諸如例如，平滑肌收縮、凝血因子聚集和細胞凋亡(Tigyi 等，2003Prog. Lipid Res.卷 42，第 498 頁，和 Mills 等，2003Nat. Rev. Cancer 卷 3，第 582 頁，和 Lynch 等 2001Prost. Lipid Med.卷 64，第 33 頁)。此外，還可在來自早期和晚期卵巢癌患者的血漿和腹水中發現濃度升高的LPA。LPA在腫瘤細胞增殖和其對相鄰組織的侵入(其可導致轉移)中起著作用(Xu等，1995，Clinical Cancer Research 卷1，第1223頁，和Xu等，1995，Biochem. J.卷309，第933頁)。這些生物學和病理生物學過程由LPA活化G蛋白耦聯受體而開啟(Contos等，2000，Mol. Pharm.卷58，第1188頁)。由于這一原因，希望降低LPA水平以用于治療腫瘤患者。這可通過抑制參與LPA生物合成的酶而實現，所述酶例如諸如是自分泌運動因子(ATX，Sano等，2002，J. Biol. Chem. 卷277，第21197頁和Aoki等，2003，J. Biol. Chem.卷277第48737頁)。自分泌運動因子屬于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等，1998，Immunol. Rev.卷161，第11頁)，并且是抗腫瘤治療中的重要起始位點(Mi 11 s等，2003Nat. Rev. Cancer卷3，第582頁，和Goto 等，2004J. Cell. Biochem.卷92，第1115頁)，因為其在腫瘤中以升高的程度表達并且引起腫瘤細胞增殖及侵入相鄰組織，這可導致轉移的形成(Nam等，2000，Oncogene，卷19第241 頁)。此外，自分泌運動因子與其它血管發生因子一起導致血管發生期間的血管形成(Nam 等，2001，CanCer Res.卷61第6938頁)。血管發生是腫瘤生長中的重要過程，其保證了對腫瘤的營養供應。由于這一原因，抑制血管發生是癌癥和腫瘤治療中的重要起點，其可使得在某些程度上餓死腫瘤(Folkman，2007，Nature Reviews Drug Discovery 卷 6，第 273-286 頁)。出人意料地，發現根據本發明的化合物引起對核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族，尤其是對自分泌運動因子的特異性抑制。根據本發明的化合物優選展示出有利的生物學活性，其可通過例如在本文中描述的測試很容易地檢測。在這一類型的測試中，根據本發明的化合物優選展示出并引起抑制活性，其通常通過合適范圍內的IC5tl值記錄，優選在微摩爾范圍，且更優選在納摩爾范圍。一般而言，可通過式I的化合物治療所有實體瘤和非實體瘤，例如諸如，單核細胞性白血病、腦腫瘤、泌尿生殖腫瘤、淋巴系統腫瘤、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小細胞性肺癌。其它的實例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。如本文所討論的那樣，本發明化合物的效果與各種疾病有關。因此，根據本發明的化合物可用于預防和/或治療受到一種或多種核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶(尤其是自分泌運動因子)的抑制影響的疾病。本發明因此涉及根據本發明的化合物，其在所述疾病的治療和/或預防中作為藥物和/或藥物活性成分，以及涉及本發明的化合物在制備治療和/或預防所述疾病的藥物活性劑中的用途，以及還涉及治療所述疾病的方法，其包含將一種或多種根據本發明的化合物給予需要此類施用的患者施用。可顯示根據本發明的化合物在異種移植腫瘤模型中具有有益作用。宿主或患者可屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。動物模型是實驗研究所關注的，它們為人類疾病的治療提供了模型。可以通過體外試驗測定某種細胞對用本發明的化合物進行處理的敏感性。通常， 將細胞培養物與不同濃度的本發明的化合物合并足以使活性劑誘導細胞死亡或抑制遷移或阻斷促血管生成物質的細胞分泌一段時間，通常為約1小時至1周。可以使用來自活檢樣品的培養細胞進行體外測試。然后對處理后剩余的活細胞進行計數。劑量根據所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態等的不同而改變。治療劑量通常足以減少靶組織中不良的細胞群，同時維持患者的生存力。治療一般持續至出現明顯的減輕，例如細胞負荷(cell burden)減少至少約50%，并且可以持續至在體內基本上不再檢測到不良的細胞。
現有技術在Peng等，Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters(17，2007，第1634-1640 頁)中描述了能夠抑制自分泌運動因子的化合物。在該文中描述的化合物是脂質類似物， 其與根據本發明的化合物不具有任何相同的結構特征。發明概述本發明涉及式I的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
權利要求
1.式I的化合物
2.根據權利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物， 其中R1表示Hal。
3.根據權利要求1或2的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中X表示0或CH2。
4.根據權利要求1至3的一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中Y表示CH2或CH20。
5.根據權利要求1至4的一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-10個C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替換。
6.根據權利要求1-5的一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中ρ表示1、2或3。
7.根據權利要求1-6的-R1表示Hal，X表示0或CH2,Y表示CH2或CH2O,R表示
8.根據權利要求1的化合物，其選自
9.用于制備式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體的方法，其特征在于a)用于制備式I化合物，其中R表示
10.藥物，其包含根據權利要求1至8中的至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其所有比例的混合物，和任選的賦形劑和/或輔劑。
11.根據權利要求1至8的化合物用于制備治療和預防癌癥疾病的藥物的用途。
12.根據權利要求11的用途，其中癌癥疾病涉及鱗狀上皮、膀胱、胃、腎臟、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、小腸、肝臟、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、咽和/或肺的腫瘤。
13.根據權利要求12的用途，其中腫瘤源自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膠質母細胞瘤和乳腺癌和結腸癌。
14.根據權利要求13的用途，其中待治療疾病是血液和免疫系統腫瘤。
15.根據權利要求14的用途，其中腫瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
16.根據權利要求1至8的式I化合物和/或生理可接受的鹽及溶劑合物用于制備治療腫瘤的藥物的用途，其中治療有效量的式I化合物與放療和以下類別的化合物組合施用1)雌激素受體調節劑，幻雄激素受體調節劑，幻類維生素A受體調節劑，4)細胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
全文摘要
式(I)化合物，其中Het、R、X、Y、R1和p具有權利要求1中所指的含義，其為自分泌運動因子抑制劑并可用于腫瘤的治療。
文檔編號C07D413/06GK102365271SQ201080014895
公開日2012年2月29日 申請日期2010年3月3日 優先權日2009年4月2日
發明者K·席曼, M·舒爾茨, W·施特勒 申請人:默克專利有限公司