專利名稱：白三烯B<sub>4</sub>抑制劑的制作方法
白三烯B4抑制劑本發明涉及式(I)的化合物
權利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl是低級烷基，烷氧基，烷酰基，二甲氨基甲基，氰基甲基，芐氧基，環戊基甲氧基，環丙烷羰基或環戊烷羰基；并且R2是苯并[1，3] 二氧雜環戊烯，苯并[1，4] 二Pg英，苯并噻唑，二氟-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯，環烷基，未取代的或被鹵素、羥基、烷氧基、低級烷基、<&、-00&或甲磺酰基單取代、二取代或三取代的芳基，未取代的或被低級烷基、商素或羥基單取代、二取代或三取代的雜芳基，N-芳基或未取代的或被低級烷基取代的吲哚，或其藥用鹽。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl是低級烷基，烷氧基或烷酰基；并且R2是苯并[1，3] 二氧雜環戊烯，苯并[1，4] 二Pg英，苯并噻唑，二氟-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯，環烷基，未取代的或被鹵素、羥基、烷氧基、低級烷基、<&、-00&或甲磺酰基單取代、二取代或三取代的芳基，未取代的或被低級烷基、商素或羥基單取代、二取代或三取代的雜芳基，N-芳基或未取代的或被低級烷基取代的吲哚。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl是二甲氨基甲基，氰基甲基，芐氧基，環戊基甲氧基，環丙烷羰基或環戊烷羰基；并且R2是苯并[1，3] 二氧雜環戊烯，苯并[1，4] 二Hf英，苯并噻唑，二氟-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯，環烷基，未取代的或被鹵素、羥基、烷氧基、低級烷基、<&、-00&或甲磺酰基單取代、二取代或三取代的芳基，未取代的或被低級烷基、商素或羥基單取代、二取代或三取代的雜芳基，N-芳基或未取代的或被低級烷基取代的吲哚。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl是羥基甲基，甲氧基甲基，乙氧基，乙氧基甲基，芐氧基，乙酰基或丙酰基。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl是二甲氨基甲基，氰基甲基，芐氧基，環戊基甲氧基，環丙烷羰基或環戊烷羰基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中所述在R2的芳基是未取代的或被鹵素、羥基、烷氧基、低級烷基、-CF3、-OCF3或甲磺酰基單取代、二取代或三取代的苯基。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中所述在R2的雜芳基是未取代的或被低級烷基、 鹵素或羥基單取代、二取代或三取代的噻吩、嘧啶或吡啶。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4- [3- W- (3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-羥基甲基-苯氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5-羥基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基} - 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (3-羥基甲基-5-噻吩-3-基-苯氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4'-氟-5-羥基甲基-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4'-氯-5-羥基甲基-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- (2- (2-羧基-乙基)-3- {6- [3- (2，3- 二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-羥基甲基-苯氧基]-己基}_苯氧基)_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5-羥基甲基-4 ‘-甲磺酰基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4-[3-W-(3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-甲氧基甲基-苯氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3-[6- (5-甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基} -丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4'-氟-5-甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4'-氯-5-甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- (2- (2-羧基-乙基)-3- {6- [3- 0，3- 二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-甲氧基甲基-苯氧基]-己基}_苯氧基)_ 丁酸，4- (2- (2-羧基-乙基)-3- {6- [3-甲氧基甲基-5- (4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (3'-氟-5-甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (2'-氟-5-甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4-{2-(2-羧基-乙基)-346-(3' ,5' -二氟_5_甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3-[6- (5-甲氧基甲基-4‘-三氟甲基-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3-[6- (3'-氯-5-甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4-{2-(2-羧基-乙基)-346-(3'-甲氧基-5-甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，或4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-甲氧基甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯_3_基氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4-{2-(2-羧基-乙基)-346-(3' ,4' -二氟_5_甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3-[6- (3-甲氧基甲基-5-嘧啶-5-基-苯氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，442-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(1Η-吲哚-5-基)-5-甲氧基甲基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4 ‘-甲磺酰基-5-甲氧基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4-[3-W-(3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-乙氧基甲基-苯氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3-6- (5-乙氧基甲基-4 ‘-氟-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5-乙氧基甲基-4 ‘-三氟甲基-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4'-氯-5-乙氧基甲基-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5-乙氧基甲基-4 ‘-甲磺酰基-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4-[3-W-(3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5- 二甲氨基甲基-苯氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (3- 二甲氨基甲基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- W- (5- 二甲氨基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-二甲氨基甲基-4'-氟-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(4'-氯-5-二甲氨基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4-{2-(2-羧基-乙基)-3-W-(5-二甲氨基甲基-3'-氟-4'-甲基-聯苯-3-基氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-二甲氨基甲基-3'-氟-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-二甲氨基甲基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-二甲氨基甲基-4'-甲磺酰基-聯苯_3_基氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-二甲氨基甲基-3'-甲磺酰基-聯苯_3_基氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，或4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (3- 二甲氨基甲基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4- {2- (2-羧基-乙基)-3-[6- (3-氰基甲基-5-噻吩-3-基-苯氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5-氰基甲基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基} - 丁酸，4- [3- [6- (3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-乙氧基-苯氧基)-己基]_2_ (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3-[6- (5-乙氧基-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基} - 丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(3-乙氧基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- (2-羧基-乙基)-3- {6- [3- (2，3- 二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-乙氧基-苯氧基]-己基}_苯氧基)_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5-乙氧基-3 ‘-氟-聯苯_3_基氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5-乙氧基-4 ‘-氟-聯苯_3_基氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4'-氯-5-乙氧基-聯苯-3-基氧基)_己基]-苯氧基}_ 丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-乙氧基-3'，4' -二氟-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-乙氧基-4'-甲磺酰基-聯苯_3_基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，442-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2_氯-吡啶-4-基)-5-乙氧基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(3-乙氧基-5-嘧啶-5-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4- (2- (2-羧基-乙基)-3- {6- [3-乙氧基-5- (1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)_ 丁酸，4- (2- (2-羧基-乙基)-3- {6- [3-乙氧基-5- (1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)_ 丁酸，4- [3- [6- (3-苯并噻唑-5-基-5-乙氧基-苯氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- (2- (2-羧基-乙基)-3- {6- [3- (2，2- 二氟-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯_5_基)_5_乙氧基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，4-[3-[6- (5-芐氧基-聯苯-3-基氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- [3- [6- (5-芐氧基-3 ‘-氟-聯苯-3-基氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- [3- [6- (3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-芐氧基-苯氧基)-己基]_2_ (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4-[3-[6-(3-芐氧基-5-噻吩-3-基-苯氧基)_己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (3-環戊基甲氧基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}_ 丁酸，4-12-(2-羧基-乙基)-346-(5-環戊基甲氧基-3'-氟-聯苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4- [3- [6- (3-乙酰基-5-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-苯氧基)-己基]_2_ (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4-[3-{6-[3_乙酰基-5-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英_6_基)-苯氧基]-己基} -2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- [3- [6- (5-乙酰基-聯苯-3-基氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- [3- [6- (5-乙酰基-3 ‘-氟-聯苯-3-基氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4-[3-[6-(3-乙酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- [3- {6- [3-乙酰基-5- (2，2- 二氟-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯_5_基)-苯氧基]-己基} -2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4-[3-W-(3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-異丁酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4- [3- [6- (3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-丙酰基-苯氧基)-己基]_2_ (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4-[3-W-(3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-環戊烷羰基-苯氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，4-[3-W-(3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-環丙烷羰基-苯氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，或4-[3-W-(3-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-5-環戊烷羰基-苯氧基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸。
12.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據權利要求1的化合物或其藥用鹽，和藥用載體。
13.根據權利要求1至11中任一項的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療嚴重哮喘或慢性阻塞性肺病。
14.根據權利要求1至11中任一項的化合物，所述化合物用于治療嚴重哮喘或慢性阻塞性肺病。
15.如上所述的發明。
全文摘要
本申請提供式(I)的化合物及其藥用鹽，其中取代基是說明書中公開的那些。這些化合物以及含有它們的藥物組合物可用于治療諸如COPD的疾病。
文檔編號C07D213/61GK102348674SQ201080011275
公開日2012年2月8日 申請日期2010年3月19日 優先權日2009年3月23日
發明者喬琦, 杰斐遜·賴特·蒂利, 羅伯特·阿蘭·小古德諾爾, 阿奇尤薩羅·西迪瑞, 阿格尼茲卡·科瓦爾奇克, 魯米爾·多米尼克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司