專利名稱：一種埃羅替尼中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化合物合成領域，特別是涉及一種用于治療非小細胞肺癌的藥物 埃羅替尼的關鍵中間體6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮的制備方法。
背景技術：
埃羅替尼的化學名稱為N-(3-乙炔苯基)_[6，7_ 二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑 啉-4-胺，商品名為特羅凱(Tarceva)，最初是由0SI制藥公司研制成功，2004年11月在美 國首先上市，2005年3月22日在首個歐洲國家瑞士獲準上市，用于治療至少一次化療失敗
的局限性晚期或轉移性非小細胞肺癌，其化學結構式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>用于制備埃羅替尼的關鍵中間體6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮 (I)的合成線路主要是由美國Pfizer Inc. N. Y.公司的SCHNUR，Rodney. C.等人在美國專 利第4747498號中公開的，該合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
該合成線路是以3，4_ 二羥基苯甲酸乙酯作為原料，先和溴乙基甲醚反應，然后 硝化，之后還原硝基為氨基，環化得到關鍵中間體6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑 啉-4-酮⑴。Jyothi Prasad等人在專利(W0200706091)中提到該合成線路在硝化反應時反應 受底物的影響較大，當底物數量增加時，產物的收率和純度都會大幅度下降，而且還原硝基 時使用了價格昂貴的催化劑，這樣都會導致該中間體的成本較高。
另外，還原反應是在5. 0兆帕的高壓下進行，因此安全性差。此外，環合反應時溫 度高達170°C，這些條件都不利于工業化生產。
發明內容
為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種反應步驟簡單、條件溫和且成本 較低的埃羅替尼中間體的制備方法。為了達到上述目的，本發明提供的埃羅替尼中間體的制備方法包括按順序進行的 下列步驟1)在有機溶劑中，以4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作為原料， 以5-10%的鈀炭作為催化劑，利用水合胼還原4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈上的硝基，同時氰基加成而得到4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有機溶劑中，以酸作為催化劑，4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰 胺(III)與DMF-DMA加成而得到N' _(2_氨基甲酰基-4，5-雙_2_(2_甲氧基乙氧基苯 基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)；3)在有機溶劑中，以酸作為催化劑，N' -(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基 乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)進一步環化而得到埃羅替尼中間體6，7_雙-(2-甲 氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。上述反應的合成線路如下
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所述的步驟1)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種，溶劑用量為4， 5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝 基苯甲腈(11)、5-10%的鈀炭和水合胼的摩爾比為1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反應溫度為 10°C -60°C，反應時間為2-8小時。所述的步驟2)中的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種， 溶劑用量為4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸選自濃鹽 酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一種；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III) 和DMF-DMA的摩爾比為1 1.8-3. 5 ;4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)與酸的摩爾比為1 0. 1-0. 5 ；反應溫度為0-110°C，反應時間為1-8小時。所述的步驟3)中的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種， 溶劑用量為N' -(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲 酰胺(IV)的5-20倍；酸選自濃鹽酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一種；N' -(2-氨基 甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)與酸的摩爾比為 1 0. 1-0. 5;反應溫度為20-120°C，反應時間為1-5小時。本發明提供的另一種埃羅替尼中間體的制備方法包括按順序進行的下列步驟1)在有機溶劑中，以4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作為原料， 以5-10%的鈀炭作為催化劑，利用水合胼還原4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈 (II)上的硝基，同時氰基加成而得到4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有機溶劑中，以酸作為催化劑，4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰 胺(III)與DMF-DMA加成并進一步環化而得到埃羅替尼中間體6，7_雙-(2-甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。所述的步驟1)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種，溶劑用量為4， 5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝 基苯甲腈(11)、5-10%的鈀炭和水合胼的摩爾比為1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反應溫度為 10°C -60°C，反應時間為1-8小時。所述的步驟2)中的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種， 溶劑用量為4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸選自濃鹽酸、 濃硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一種；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)、 DMF-DMA和酸的摩爾比為1 1.8-3.5 0. 2-1. 0 ；反應溫度為20_120°C，反應時間為1_10 小時。本發明提供的埃羅替尼中間體的制備方法具有如下優點所需的反應步驟少、反 應條件溫和、收率高，而且沒有使用昂貴的原料，所以生產成本低，因此適合工業化生產。
具體實施例方式實施例1 1)4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的制備將12. 5g(42mmol)4，5-雙(2_甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)溶于100ml異 丙醇中，加入5%的鈀碳0. 5g和水合胼14. 8g，加熱到50°C，反應5-6小時，冷卻，過濾，真空 脫溶劑得到黃色粘稠固體，無水乙醇重結晶得到10. 7g黃色固體狀4，5-雙(2-甲氧基乙氧 基)-2_氨基苯甲酰胺(III)，收率為90%。2)N' -(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))_N，N-二甲基甲酰 胺(IV)的制備將6g(21mmol)4，5-雙(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到60ml 甲苯中，加入6g DMF-DMA,滴加0. 05ml醋酸，加熱到60°C，反應2小時，冷卻，過濾，得到白 色固體狀N' - (2-氨基甲酰基-4，5-雙-2- (2-甲氧基乙氧基苯基))-N, N- 二甲基甲酰胺 (IV) 6. 98g，收率為 98%。3) 6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮(I)的制備
將6.8gN' _ (2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N_ 二甲基 甲酰胺(IV)懸浮于60ml甲苯，加入0. 5ml醋酸，加熱到60°C，反應3小時，冷卻，過濾，得到 白色固體狀6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 5. 8g，收率為98%。實施例2:1)4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的制備將29.61g(0. lmol)4，5_雙(2_甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)溶于250ml 無水乙醇中，加入5%的鈀碳1. 0g和水合胼35g，加熱到回流，反應4小時，冷卻，過濾，真空 脫溶劑得到黃色粘稠固體，無水乙醇重結晶得到24. 488黃色固體狀4，5-雙(2-甲氧基乙 氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)，收率為87%。2)N' -(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))_N，N-二甲基甲酰 胺(IV)的制備將21.3g(75mm0l)4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到 210ml 二氯甲烷中，加入21g DMF-DMA，滴加2ml醋酸，加熱到回流，反應3小時，冷卻，過濾， 得到白色固體狀N' - (2-氨基甲酰基-4，5-雙-2- (2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N- 二甲基 甲酰胺(IV) 24. lg，收率為95%。3) 6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮(I)的制備將17g(50mmol)N' _ (2_氨基甲酰基_4，5_雙_2_ (2_甲氧基乙氧基苯基))_N， N-二甲基甲酰胺(IV)懸浮于170ml 二氯甲烷中，加入2ml醋酸，加熱到回流，反應5小時， 冷卻，過濾，得到白色固體狀6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 14. 4g，收 率為98%。實施例3 :6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮⑴的制備將6g(21mmol)4，5-雙(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到60ml 甲苯中，加入6g DMF-DMA,滴加1ml醋酸，加熱到60 V，反應8小時，冷卻，過濾，得到白色固 體狀6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)5.6g，收率為90%。實施例4 :6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮⑴的制備將28.4g(0. lmol)4，5_雙(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到 300ml苯中，加入28g DMF-DMA,滴加5ml醋酸，加熱到回流，反應5小時，冷卻，過濾，得到白 色固體狀6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 25g，收率為85%。
權利要求
一種埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的埃羅替尼中間體的制備方法包括按順序進行的下列步驟1)在有機溶劑中，以4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作為原料，以5-10％的鈀炭作為催化劑，利用水合肼還原4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)上的硝基，同時氰基加成而得到4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有機溶劑中，以酸作為催化劑，4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)與DMF-DMA加成而得到N′-(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)；3)在有機溶劑中，以酸作為催化劑，N′-(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)進一步環化而得到埃羅替尼中間體6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。
2.根據權利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟1) 中的有機溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種，溶劑用量為4，5-雙(2-甲氧基乙氧 基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)、 5-10%的鈀炭和水合胼的摩爾比為1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反應溫度為10°C-60°C，反 應時間為2-8小時。
3.根據權利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟2)中 的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種，溶劑用量為4，5_雙(2-甲 氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸選自濃鹽酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋 酸中的一種；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)和DMF-DMA的摩爾比 為1 1.8-3.5;4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)與酸的摩爾比為 1 0.1-0. 5;反應溫度為0-110°C，反應時間為1-8小時。
4.根據權利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟3)中 的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種，溶劑用量為N' -(2-氨基 甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)的5-20倍；酸選自 濃鹽酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一種；N' -(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙 氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)與酸的摩爾比為1 0. 1-0.5 ；反應溫度為20-120°C， 反應時間為l_5h。
5.一種埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的埃羅替尼中間體的制備方法 包括按順序進行的下列步驟1)在有機溶劑中，以4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)作為原料，以 5-10%的鈀炭作為催化劑，利用水合胼還原4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)上的硝基，同時氰基加成而得到4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有機溶劑中，以酸作為催化劑，4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)與DMF-DMA加成并進一步環化而得到埃羅替尼中間體6，7_雙_(2_甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。
6.根據權利要求5所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟1) 中的有機溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種，溶劑用量為4，5-雙(2-甲氧基乙氧 基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)、5-10%的鈀炭和水合胼的摩爾比為1 3. 0-8. 0 0. 005-0. 1 ；反應溫度為10°C _60°C，反 應時間為2-8小時。
7.根據權利要求5所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟2)中 的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種，溶劑用量為4，5_雙(2-甲 氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸選自濃鹽酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋酸 中的一種；4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)、DMF-DMA和酸的摩爾比為 1 1.8-3.5 0.2-1.0;反應溫度為20-120°C，反應時間為1-10小時。
全文摘要
一種埃羅替尼中間體的制備方法。該方法制備是在有機溶劑中以4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作為原料，在鈀炭催化下水合肼還原硝基同時氰基加成得到化合物4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)，然后化合物(III)在酸催化條件下與DMF-DMA加成得到化合物IV，進一步環化得到埃羅替尼中間體(I)。本發明提供的埃羅替尼中間體的制備方法具有如下優點所需的反應步驟少、反應條件溫和、收率高，而且沒有使用昂貴的原料，所以生產成本低，因此適合工業化生產，其合成路線如下。
文檔編號C07D239/88GK101798289SQ20101910200
公開日2010年8月11日 申請日期2010年2月8日 優先權日2010年2月8日
發明者宋洪海, 施歡樂, 趙連營, 陳繼德 申請人:天津市煒杰科技有限公司