專利名稱：鹽酸頭孢替安酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸頭孢替安酯的制備方法，屬于藥物抗生素領域。
背景技術：
頭孢替安酯(Cefotiam hexetill, CTM-HE)是日本武田藥品公司開發的新口服頭孢抗生素，是在注射劑頭孢替安(Cefotiam CTM)結構上引入1_ (環己氧羰基氧)乙酯的衍生物，通過這種結構改造使得本品可口服吸收。頭孢替安酯作為前體酯自身雖無抗菌作用， 但口服后在腸道迅速水解為頭孢替安，從而發揮出抗菌作用。其抗菌活性主體頭孢替安與現有口服頭孢相比對革蘭氏陽性菌、陰性菌均顯示出均衡的抗菌作用，對內酰胺酶穩定，對多種耐藥性菌亦顯示出抗菌作用。關于頭孢替安酯的合成報道不多，大致有以下幾條路線。ΕΡ0128(^9、ΕΡ0163433和 The Journal of Antibiotics. 1987. 81 90均報道了以鹽酸頭孢替安(CTM)和1_氯乙基環己基碳酸酯為主原料合成頭孢替安酯，1-氯乙基環己基碳酸酯通過取代反應得到ι-碘乙基環己基碳酸酯，1-碘乙基環己基碳酸酯與用無機或有機金屬堿堿化后頭孢替安的金屬鹽對接后通過過樹脂柱(Diaion MCIgel CHP20P,Mitsubishi Chemical Industries,Ltd.
Japan)得到鹽酸頭孢替安酯的水溶液，凍干得到產品，路線如下
權利要求
1.一種制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于該工藝以鹽酸頭孢替安(CTM)和1-氯乙基環己基碳酸酯為主原料，1-氯乙基環己基碳酸酯通過取代反應得到1-碘乙基環己基碳酸酯，1-碘乙基環己基碳酸酯和用有機堿堿化后的鹽酸頭孢替安在一定溫度條件下，在溶劑中，通過酯化反應一段時間后，成鹽酸鹽后通過溶媒結晶得到鹽酸頭孢替安酯。
2.根據權利要求1所述的制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于所述的酯化反應的溫度為-20 100°C，優選0 80°C。
3.根據權利要求1所述的制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于所述的酯化反應的時間0 12小時，優選3 6小時。
4.根據權利要求1所述的制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于所述的酯化反應的溶劑為水、乙腈、丙酮、丁酮、甲基叔丁基酮、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、環戊酮、環己酮、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇和異丙醇等有機或無機溶劑中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于所述的酯化反應中堿化鹽酸頭孢替安所用的堿為非金屬有機堿，非金屬有機堿為甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、 二乙胺、三乙胺、三甲胺、異丙胺、吡啶、環己胺，二環己基胺、苯胺、苯甲胺和苯乙胺等。
6.根據權利要求1所述的制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于所述的頭孢替安酯成鹽酸鹽所用的酸為鹽酸或氯化氫氣體。
7.根據權利要求1所述的制備鹽酸頭孢替安酯的方法，其特征在于所述的鹽酸頭孢替安酯溶媒結晶所用的溶劑為水、乙腈、丙酮、丁酮、甲基叔丁基酮、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、環戊酮、環己酮、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、乙酸乙酯、N, N- 二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇和異丙醇等有機或無機溶劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發明敘述了一種經濟、有效地制備鹽酸頭孢替安酯的方法，它包括以鹽酸頭孢替安(CTM)和1-氯乙基環己基碳酸酯為主原料，1-氯乙基環己基碳酸酯通過取代反應得到1-碘乙基環己基碳酸酯，1-碘乙基環己基碳酸酯和用有機堿堿化后的鹽酸頭孢替安通過酯化反應得到頭孢替安酯游離堿，成鹽酸鹽后溶媒結晶得到鹽酸頭孢替安酯。
文檔編號C07D501/36GK102532167SQ20101060906
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月17日 優先權日2010年12月17日
發明者吳彬, 胡國剛 申請人:吳彬, 胡國剛