專利名稱：一種蘭索拉唑重要中間體的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物中間體合成技術領域，尤其是蘭索拉唑重要中間體2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巰基]-IH-苯并咪唑的合成。
背景技術：
蘭索拉唑重要中間體2- [ [ [3-甲基-4- (2,2,2-三氟乙氧基)_2_吡啶基]_甲基] 巰基]-IH-苯并咪唑是新型質子泵抑制劑蘭索拉唑的前體，本品經氧化生成蘭索拉唑。蘭索拉唑在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉變為次磺酸和次磺酰衍生物而發揮藥效，對 HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的4倍。蘭索拉唑抑制胃酸分泌、促使潰瘍愈合比其他質子泵抑制劑更快、作用更強、持續時間更長，原型藥及其代謝物在體內無蓄積。中國專利CN200910000899. 6中用丙酮做溶劑，以碘化鈉為催化劑反應制得，收率為95%，熔點為150 152°C。本發明避免使用有機溶劑，在堿性溶液中直接由2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽與2-巰基苯并咪唑縮合制得，收率98% 以上，熔點為151 153°C。本法既無毒、無害、安全環保，同時又提高了收率和質量。
發明內容
本發明的目的在于提供一種簡單易控、收率高、無污染的適用于大規模工業化生產的制備藥物中間體2-[[[3_甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巰基]-IH-苯并咪唑的合成工藝。本發明的技術方案為(1)在一定溫度的水中加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽，攪拌半小時使溶解；(2)向上述溶液中滴加堿溶液，調至適宜pH值；(3)分批加入2-巰基苯并咪唑，并在一定溫度反應2 3小時；(4)抽濾，水洗至中性，干燥后即得2-[[[3_甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巰基]-IH-苯并咪唑。實施方案實施例1 向IOOOml三頸瓶中加入600ml純化水，升溫至45°C，攪拌狀態加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽55. 2g，攪拌30分鐘，滴加10%氫氧化鈉溶液調PH值為11，分5次加入2-巰基苯并咪唑34. 5g，在45°C反應3小時，抽濾，水洗至中性，干燥即得本品70. 3g。收率為99. 6%。熔點為151 153°C。實施例2 向1000ml三頸瓶中加入500ml純化水，升溫至50°C，攪拌狀態加入2-氯甲基-3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽55. 2g，攪拌30分鐘，滴加5%氫氧化鉀溶液調PH值為12，分5次加入2-巰基苯并咪唑35g，在50°C反應2. 5小時，抽濾，水洗至中性，干燥即得本品69. 8g。收率為98. 9%。熔點為151 153°C。
權利要求
1.蘭索拉唑重要中間體2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基] 巰基]-IH-苯并咪唑的合成在一定溫度的水中加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽，攪拌半小時使溶解，滴加堿溶液，調至適宜PH值，分批加入一定比例的 2-巰基苯并咪唑，并在一定溫度反應2 3小時，抽濾，水洗至中性，干燥后即得2-[[ [3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巰基]-IH-苯并咪唑。
2.根據權利要求1的方法，其中，堿溶液是指 30%的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
3.根據權利要求1的方法，其中，適宜PH值是指10以上。
4.根據權利要求1的方法，其中，一定溫度是指40 60°C。
5.根據權利要求1的方法，其中，一定比例是指2-氯甲基-3-甲基-4-0，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽與2-巰基苯并咪唑的摩爾比為1. 0 1. 0 1. 3。
全文摘要
本發明公開了一種蘭索拉唑重要中間體的制備方法，特別是2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巰基]-1H-苯并咪唑的制備，由2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽與堿中和后直接與2-巰基苯并咪唑縮合制得。本工藝產品收率可達98％以上，熔點為151～153℃，收率高，質量好。本發明工藝簡單、安全環保，可用于2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巰基]-1H-苯并咪唑的工業化生產。
文檔編號C07D401/12GK102558148SQ201010607540
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月15日 優先權日2010年12月15日
發明者王飛龍, 穆子齊, 蘇貴勇, 范興山, 趙海橋 申請人:山東方明藥業股份有限公司