專利名稱：一種新型對乙酰氨基酚藥物共晶及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型對乙酰氨基酚共晶及其制備方 法。技術領域在過去的幾十年里，對分子、超分子自組裝的理解和操控能力有了巨大的進步。通 過對功能性材料和分子等的設計與制備，分子、超分子自組裝領域正不斷涌現新的典范。 1955年，P印insky首次提出晶體工程學的概念。晶體工程學將超分子化學的原理、方法應 用于晶體的設計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，以得到結構可調控，具有 特定物化性質的新晶體。晶體工程學是定向控制化合物結構、性質和功能的有效手段，它涉 及材料和分子基團在晶體中的行為、晶體的設計、結構和性能的控制及晶體結構的預測，是 實現從分子到材料的一條重要途徑。超分子化學和超分子自組裝與晶體工程學存在著固有 的聯系，超分子化學的發展，也必將為晶體工程學注入新的活力。大部分藥物分子或離子都 包含外部分子識別位置，同時含有能夠形成氫鍵或方向性的非共價鍵的能力。而晶體工程 學提供的這種定向的設計和合成為改善藥物性質提供了契機。因此，晶體工程學在藥學領 域的應用成為必然。共晶的制備方法包括溶劑揮發法，溶劑熱法，升華法，熔化法，泥漿法， 研磨法等多種方法都適用于藥物共晶的制備。雖然可以作為藥物共晶前驅體的物質多達一百多種，但是這些材料必須是國際認 同的安全藥物(GRAQ，包括食品添加劑和其他易吸收物質，還有治療中使用的高安全性能 的藥物(如阿司匹林和對乙酰氨基酚)等。含有藥物成分和配位分子的共晶前驅體與原料 藥具有相同或不同的物理、化學性質。這些新穎的藥物共晶可以很大的改善藥物在溶解度， 分散率，穩定性和生物藥效率等方面的性質。新藥的設計就是利用共晶前驅體作為超分子 化學的補充物，利用藥物的分子或離子形式制備藥物共晶。總之，藥物共晶將有利于提供范 圍廣泛的新型固相，它們具有不同于現有基于固態形式的藥物分子的性質，包括熔點，溶解 度，溶解速率，化學穩定性，熱力學穩定性和生物利用率等方面的性質。
發明內容
本發明的目的在于提供對乙酰氨基酚藥物共晶新型結構材料的制備方法，并對其 晶體結構進行測試，對其性能進行表征。此藥物共晶的制備提高了原料藥的穩定性、生物利 用度、熔點、溶解度、溶出速率、化學穩定性和熱力學穩定性等性能。本發明所選用對乙酰氨基酚原料藥作為藥物活性成分(API)，選用的前驅體為4， 4’-聯吡啶。制備得到的藥物共晶為新型結構，不同于專利US2003/0224006A1中已合成出 來的對乙酰氨基酚共晶結構。專利US2003/0224006A1中合成出來對乙酰氨基酚的共晶結 構單元為12個單體組成的環，連續排列而成。本發明合成的對乙酰氨基酚結構單元中，10 個單體形成大環，6個單體形成小環，兩類環交替排列形成新型共晶結構。本發明采用的合 成方法是溶劑熱法和研磨法，兩種方法合成得到的藥物共晶結構完全相同，本發明突出利 用研磨法合成對乙酰氨基酚藥物共晶。此方法簡便易行，易于在工業制藥中大量推廣，大大
權利要求
1.一種對乙酰氨基酚藥物共晶，其是以對乙酰氨基酚為藥物活性成分，以4，4’ -聯吡 啶為前驅體，其特征在于該藥物共晶的空間群為三斜晶系，其軸長a = 6. 5000 7. 2000, b = 13. 0000 15. 0000，c = 18. 0000 20. 0000，軸角 α = 100. 000 105. 000，β = 90. 000 95. 000，y = 95. 000 100. 000 ;XRD 譜峰峰值在 3. 00° 5. 30° ,6. 20° 12.50° 以及 10.00° 15.50°、12. 50° 16. 20 °、16. 00° 21. 50° 和 20. 50 ° 25. 00°、26. 16° 30. 0°、35. 53 ° 40. 00 °之間存在特征峰；其共晶紅外譜圖在 1640 1660CHT1之間出峰為酰胺的振動吸收峰，在1610 1580，1530 1500和1470 1440CHT1之間出峰為芳香骨架振動吸收峰，在3050 3020CHT1之間出現的寬峰為苯環的ν =C-H振動吸收峰和苯環δ = C-H的面外振動吸收峰，在820 790CHT1之間出現的峰為 苯環1，4對位二取代的振動吸收峰。
2.—種乙酰氨基酚藥物共晶的制備方法，其步驟如下(1)把對乙酰氨基酚和4，4’_聯吡啶分別研磨成200 400目的粉末，置于透明玻璃容 器中，然后共同溶解在水中；對乙酰氨基酚與4，4’ -聯吡啶的質量比為1 0.5 1 5， 在水中對乙酰氨基酚所占的質量濃度為20g/l 150g/l ；(2)在玻璃容器中放入Icm大小的磁力攪拌子，在玻璃容器上口鋪一層錫箔紙，再對容 器加蓋封口使之內部壓強為80 150KPa ；然后將上述玻璃容器置于25 80°C磁力攪拌器 上，攪拌5 60分鐘，待粉末完全溶解于水中后，迅速取出攪拌子，再將玻璃容器加蓋密閉， 使其內部壓強為80 150KPa ；之后置于30°C 80°C的鼓風烘箱中，通過溶劑熱法反應1 15天后降至室溫，生成的棕色棒狀共晶即為本發明所述的對乙酰氨基酚藥物共晶；或通過 溶劑熱法反應1 15天后以0. 5 15°C /min的速率使烘箱溫度降至室溫，生成的棕色棒 狀共晶即為本發明所述的對乙酰氨基酚藥物共晶。
3.—種乙酰氨基酚藥物共晶的制備方法，其步驟如下(1)將質量比為1 0.5 1 5的對乙酰氨基酚與4，4’ -聯吡啶置入直徑為8 20cm的瑪瑙研缽內，將反應物研磨成200 500目的粉末；(2)然后用微量移液槍移入5 100μ L水至上述粉末中，其中對乙酰氨基酚在水中所 占的質量濃度為lg/ml 10g/ml ；再迅速均勻的研磨0. 5 10分鐘，即得到對乙酰氨基酚 藥物共晶。
全文摘要
本發明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型對乙酰氨基酚共晶及其制備方法。其是以對乙酰氨基酚原料藥為藥物活性成分API，以4，4’-聯吡啶為前驅體，制備的藥物共晶的空間群為三斜晶系，其軸長a＝6.5000～7.2000，b＝13.0000～15.0000，c＝18.0000～20.0000。采用本發明制備出來的共晶能夠有效地修飾藥物的活性成分，與4，4’-聯吡啶通過氫鍵形成共晶后，不會再與水或其他外界干擾形成其他鍵，因而可以達到使藥物更加穩定的效果。發明中制備共晶的方法包括溶劑熱法、研磨法。這兩種方法操作簡便易行，便于在工業制藥中大量推廣，成本低廉。
文檔編號C07C233/25GK102060755SQ201010607530
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月28日 優先權日2010年12月28日
發明者朱廣山, 邢嬌嬌 申請人:吉林大學