專利名稱：新的氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物的制作方法
新的氮雜雙環[3. 2. 0]庚-3-基化合物、它們的制備方法以 及含有它們的藥用組合物本發明涉及新的氮雜雙環[3. 2. 0]庚-3-基化合物、它們的制備方法以及含有它 們的藥用組合物。從它們在體內與中樞組胺能系統的相互作用的藥理學觀點考慮，本發明化合物具 有重要的價值。由于出生時平均壽命的增加而導致的人口老齡化也使得與年齡有關的神經病理 學的發病率大幅度上升，特別是阿爾茨海默病。腦老化、特別是與年齡有關的神經病理學的 主要臨床表現為記憶和認知功能的缺失，這些表現可能導致癡呆。神經藥理學研究表明，在中樞神經系統中，通過中樞組胺能系統，組胺在生理 學或病理生理學狀態中發揮神經遞質或神經調節劑的作用(Pell和Green，Annu. Rev. Neurosci.，1986，9，209-254 ；Schwartz 等，Physiol. Rev.，1991，71，1-51)。因此，人們 已經證明，組胺與各種生理學和行為過程有關，例如體溫調節、神經內分泌調節、傷害感 受、晝夜節律、發呆的狀態、運動性、攻擊性、飲食行為、學習和背誦以及突觸可塑性(Hass 等，組月安能神經兀形態禾口功能(Histaminergic neurones :morphology and function), Boca Raton, FL :CRC Press，1991，第 196-208 頁；Brown 等，Prog. Neurobiology，2001，M， 637-672 ；Smith 等，Neuroimmunomodu 1 ation 2007，U，H 317-325 M )。在動物中進行的研究表明，組胺的內源性超突觸(extra-synapt i c)水平的 增加使其能夠提高警覺性、學習和記憶過程并能夠調節食物的攝取(Brown等，Prog. Neurobiol. ,2000,63,637-672 ；Passani 等，Neurosci. Biobehav. Rev. ,2000,24, 107-113)。因此，能夠在中樞中增加組胺總量(turn over)或釋放的化合物的可能的治療 適應癥為治療與腦老化相關的、與急性和慢性神經退行性疾病相關的以及與神經分裂癥 相關的認知缺失，也可以治療情緒障礙、妥瑞氏綜合征(Gulhan Ercan-Sencicek等，New England Journal of Medicine，2010 年 5 月 20 日，1901-1908)、精神分裂癥、睡眠障礙、睡 眠-覺醒節律障礙以及注意力缺陷多動綜合征。另外，研究表明，向與調節飽腹感有關的中 樞下丘腦核中注射組胺能夠減少大鼠的進食。而且，已經證明了在遺傳性肥胖大鼠中組胺 傳遞的功能降低(Machidori等，Brain Research，1992，590，180-186)。因此，進食行為障 礙和肥胖也是本發明化合物的可能的治療適應癥。本發明涉及新的氮雜雙環化合物，由于3-氮雜雙環[3. 2. 0]庚烷環體系的存在， 它們與W02005/089747中所述化合物不同。令人驚奇的是，與W02005/089747中化合物在結構方面的不同使得本發明化合物 不僅具有顯著的改善認知(pro-cognitive)的特性，而且具有強效的喚醒、抗鎮靜、抗催眠 和抗焦慮特性。在神經學水平上，這些活性的組合不僅開啟了與腦老化、神經退行性疾病或顱外 傷相關的認知障礙的新的治療之門，而且也提供了治療與這些病理相關的心理行為疾病 (例如睡眠障礙、情感淡漠和/或抑郁狀態)的新的治療途徑。另外，本發明化合物的藥理 學特征也使其能夠作為在精神領域中的新療法，例如妥瑞氏綜合征、精神分裂癥、情緒障礙或睡眠障礙。更具體地講，本發明涉及式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體，還涉及其 與可藥用的酸或堿形成的加成鹽
權利要求
1.式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用酸或堿形成的加成
2.權利要求1的式⑴化合物，其中W基團位于對位。
3.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用酸或堿 形成的加成鹽，其中ALK代表具有2-4個碳原子的直鏈二價基團。
4.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用酸或堿 形成的加成鹽，其中ALK代表亞丙基。
5.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用酸或堿 形成的加成鹽，其中W代表基團
6.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用酸或堿 形成的加成鹽，其中W代表基團
7.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用酸或堿 形成的加成鹽，其中R和R'彼此獨立代表氫原子、甲基或乙基，這些基團任選被甲氧基取 代。
8.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用酸或堿 形成的加成鹽，其中 W 代表基團-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、-NH-CO-CH3、-N(CH3) -CO-CH3 或-NH-CO-CH2-OCH3t5
9.權利要求1的式(I)化合物及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，所述化合物為 4-{3-[(lR，5S)-3-氮雜雙環[3. 2.0]庚_3_基]丙氧基}苯甲酰胺，N-{3-[(1R，5 -3-氮雜雙環[3.2.0]庚_3_基]丙氧基}苯基)乙酰胺， 4-{3-[(lR，5S)-3-氮雜雙環[3. 2. 0]庚_3_基]丙氧基}_N，N-二甲基苯甲酰胺， N-{3-[(1R，5 -3-氮雜雙環[3. 2. 0]庚_3_基]丙氧基}苯基)_N_甲基乙酰胺。
10.權利要求1的式(I)化合物，所述化合物為4-{3-[(lR，5S)-3-氮雜雙環[3. 2.0]庚_3_基]丙氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽， 4-{3-[(lR，5S)-3-氮雜雙環[3. 2. 0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺草酸鹽， 4-{3-[(lR，5S)-3-氮雜雙環[3. 2. 0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺檸檬酸鹽。
11.制備權利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于采用式(II)化合物 作為原料其中W如權利要求1所定義，在堿性介質下，使得式(II)化合物與式(III)化合物縮合
12.式(VI)化合物
13.式(VII)化合物
14.式(VIII)化合物
15.式(IX)化合物
16.藥用組合物，該藥用組合物含有作為活性成分的權利要求1-10中任一項的一種式 (I)化合物或其與可藥用酸或堿形成的加成鹽以及與之混合的一或多種可藥用賦形劑。
17.權利要求16的藥用組合物，用于治療與腦老化、神經退行性疾病或顱外傷相關的 認知和心理-行為疾病。
18.權利要求17的藥用組合物，用于治療與下列疾病相關的認知和心理-行為疾病 阿爾茨海默病、帕金森病、匹克病、路易體癡呆、額葉和皮質下癡呆、血管性癡呆、亨廷頓病 和多重硬化癥。
19.權利要求17的藥用組合物，用于治療心理-行為疾病，所述疾病例如睡眠障礙、情 感淡漠和焦慮-抑郁狀態。
20.權利要求19的藥用組合物，用于治療與阿爾茨海默病和帕金森病相關的睡眠障礙
21.權利要求16的藥用組合物，用于治療與帕金森病相關的運動障礙。
22.權利要求16的藥用組合物，用于治療下列疾病情緒障礙、焦慮-抑郁狀態、妥瑞 氏綜合征、精神分裂癥以及與之相關的認知疾病、疼痛，所述藥用組合物也用于治療睡眠障 礙、睡眠-覺醒節律障礙以及注意力缺陷多動綜合征。
23.權利要求22的藥用組合物，用于治療下列疾病睡眠障礙，例如例如嗜睡癥、阻塞 性睡眠呼吸暫停綜合征中產生的嗜睡或注意力缺陷多動綜合征以及日間過度嗜睡。
24.權利要求1-10中任一項的式(I)化合物與L-多巴的聯合產品。
25.權利要求對的聯合產品，用于治療帕金森病的認知和運動障礙。
全文摘要
本發明涉及新的氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物。具體而言，本發明涉及式(I)化合物，其中ALK代表亞烷基鏈，W代表基團其中R和R′如說明書中所定義。本發明還涉及含有這些化合物的藥物。
文檔編號C07C59/265GK102127004SQ201010573340
公開日2011年7月20日 申請日期2010年11月29日 優先權日2009年12月9日
發明者A·戴諾, A-M·科勒, F·帕納伊, P·卡薩拉, P·萊斯塔格 申請人:瑟維爾實驗室