專利名稱：一種頭孢丙烯的制備方法
一種頭孢丙烯的制備方法技術領域
本發明是關于一種第二代頭孢菌素類抗生素頭孢丙烯的合成方法，屬藥物抗生素 領域。
背景技術：
頭孢丙烯(Cefprozil)，化學名(6R，7R)_7_[ [ (2R) _2_ 氨基 _2_ (4_ 羥基苯基)乙 酰]氨基]-8-氧代-3- [ (E)-丙-1-烯基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸，其結構式如式(I)所示。
權利要求
1 一種式(I)所示頭孢丙烯或其水合物的制備方法，包括如下步驟
2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，GCLE先經碘取代，與三 苯基磷(Ph3P)混合反應，然后加入乙醛，反應得到GPRE。
3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于所述步驟中，在五氯化磷、有機溶劑 混合溶液中，加入有機堿，然后加入GPRE反應，反應完畢加入1，2-丙二醇和脫羧劑，反應得 至Ij APRA0
4.根據權利要求3所述制備方法，其特征在于所述脫羧劑選自三氟乙酸或苯酚或間甲 苯酚中的一種或一種以上，優選脫羧劑為間甲苯酚。
5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于所述步驟C3)中，預準備好的對羥基苯甘 氨酸活性酯用堿調節PH，加入APRA，然后用酸調節pH，加入固定化青霉素酰化酶反應，生成 頭孢丙烯。
6.根據權利要求5所述制備方法，其特征在于所述對羥基苯甘氨酸活性酯是由對羥基 苯甘氨酸中加入乙二醇，加入濃硫酸，保溫攪拌一定時間后冷卻，加入水，用稀氨水調節PH 后所得。
7.根據權利要求5所述制備方法，其特征在于所述固定化青霉素酰化酶可選自 PGA-450或IPA-750，優選所述固定化青霉素酰化酶為PGA-450。
8.根據權利要求1-7所述制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在氮氣保護下，GCLE、NaIJh3P加入到有機溶劑中，一定溫度下攪拌反應，反應完畢 后經過水洗、靜置分層獲得有機相，有機相加入氫氧化鈉反應，反應完畢靜置分層獲得有機 相，有機相加入異丙醇和乙醛反應，反應完畢加入硫代硫酸鈉溶液，攪拌后靜置分層獲得有 機相，有機相濃縮至出現結晶，加入異丙醇攪拌后過濾、干燥即可得到GPRE ；(2)在五氯化磷、二氯甲烷預混合溶液中，加入砒啶反應，然后加入GPRE反應，反應 完畢加入1，2-丙二醇攪拌反應，反應完后加入間甲苯酚反應，反應完畢分離水相，水相用 二氯甲烷洗滌，用25 %氫氧化鈉溶液調節PH，得到APRA晶體，經過濾，洗滌，干燥后得到 APRA ；(3)預準備好的對羥基苯甘氨酸活性酯用氨水調節pH，加入APRA，然后用鹽酸調節pH， 加入固定化青霉素酰化酶PGA-450攪拌反應，反應完畢過濾固定化青霉素酰化酶，母液水 洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，減壓濃縮后得到頭孢丙烯DMF鹽晶體，過濾后干燥得到頭孢 丙烯DMF鹽，然后加入水，用鹽酸調節pH后加入甲醇反應，反應完畢經溶劑洗滌，干燥后得 到頭孢丙烯水合物。
9.根據權利要求1-7所述制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)氮氣保護下，GCLE,NaI, Wi3P加入到有機溶劑中，0 40°C攪拌反應，反應完畢后 經過水洗、靜置分層獲得有機相，有機相冷卻至-10 10°C，加入氫氧化鈉反應，反應完畢 靜置分層獲得有機相，有機相降溫至-40 10°C，加入異丙醇和乙醛反應，反應完畢后靜 置分層獲得有機相，有機相濃縮至出現結晶，加入異丙醇攪拌并降溫后過濾、干燥即可得到 GPRE ；(2)在五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，滴加入砒啶，冷卻至-40 0°C后，然后加入 GPRE反應，然后在-40 0°C加入1，2_丙二醇攪拌反應，反應完后加入間甲苯酚在_30 20°C反應，反應完畢后加入少量水，攪拌后靜置分離水相，有機相用鹽酸萃取后合并水相， 水相用二氯甲烷洗滌，在-10 0°C用25%氫氧化鈉溶液調節PH為1 5，得到APRA晶體， 經過濾，丙酮洗滌，干燥后得到APRA ；(3)預準備好的對羥基苯甘氨酸活性酯用氨水調節pH為堿性，加入APRA，然后用鹽酸 調節PH為酸性，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)，在0-20°C攪拌反應，反應完畢過濾固 定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，減壓濃縮后得到頭孢丙烯DMF鹽 晶體，過濾后干燥得到頭孢丙烯DMF鹽，然后加入水，用鹽酸調節pH為2 6后，加入甲醇在-5-20°C反應，反應完畢經丙酮洗滌，干燥后得到頭孢丙烯水合物。
10.根據權利要求1-9所述制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的有機溶劑選自二氯 甲烷、三氯甲烷、環己烷、1，2_ 二氯乙烷中一種或兩種以上的混合溶劑，優選為二氯甲烷或 三氯甲烷；步驟(3)中固定化青霉素酰化酶的量為APRA的1-5倍，優選固定化青霉素酰化 酶的量為APRA的1.5-2. 5倍。
全文摘要
本發明公開一種頭孢丙烯或其水合物的制備、純化方法。該方法是采用7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯(GCLE)為原料，經過多步反應和純化制得頭孢丙烯。本發明的制備方法過程簡單，轉化率高，頭孢丙烯中順式異構體含量高，并適合于大規模工業化生產的合成技術。本發明方法制備所得頭孢丙烯水合物得率可達到85％以上，其中順式異構體含量可高達93％。
文檔編號C07D501/22GK102030762SQ20101056899
公開日2011年4月27日 申請日期2010年12月2日 優先權日2010年12月2日
發明者史利軍, 孫元強 申請人:蘇州致君萬慶藥業有限公司