專利名稱：“一鍋法”獲得達菲合成反應的關鍵中間體的制作方法
技術領域：
CO2E!本發明涉及達菲合成反應中一種關鍵中間體A 的制備方法，具體說是以1， 8-二氮雜環[5，4，0]十一烯-7，即DBU為多功能催化劑的“一鍋法”。
背景技術：
禽流感隨時可能大規模爆發，這是一個全世界都在關注的問題。歷史記錄表明，人類流感和禽流感的爆發曾在許多國家造成大面積死亡病例。磷酸奧司他韋(即“達菲”)是目前唯一一種可口服有效治療和預防禽流感的藥物。根據世界衛生組織的消息，囤積達菲是目前防止大規模爆發禽流感的唯一途徑。此外，由于發現了一些對神經氨酸酶抑制物敏感性下降的禽流感病毒株，研究性能改進的達菲衍生物的合成就變得十分有意義了。目前的達菲合成路線是由Gilead Sciences公司和F. Hoffman-La Roche有限責任公司研制的。這些路線都是從現成的奎寧酸或是莽草酸開始合成反應，這就造成了它們自身的一些缺陷1、奎寧酸和莽草酸數量不足；2、合成路線長；3、最終產量相對較低。因此，許多人進行了大量的工作，研發達菲的一條替代合成路線，該路線的起始原料應該更廉價且更易取得。就這一點而言，Corey的達菲合成路線就體現出了巨大價值，因為它不需要任何昂貴的起始原料。此外，Corey路線也不需要任何不穩定疊氮物。最近，為了更進一步提高Coery路線的效率，一種四步合成Corey關鍵中間體的方法被研究了出來。然而，其四步合成路線仍然較為冗長，且終產物產率不足，純化難度大，無法滿足大規模高效生產。
發明內容
CO2El本發明是一種通過“一鍋法”獲得達菲合成反應的關鍵中間體& 的技術，該方
法特征在于以1，3_ 丁二烯和乙基丙炔酸乙酯為起始原料、醇試劑和異氰酸酯/鹽為主要反應物、配以多功能催化劑1，8_ 二氮雜環[5，4，0]十一烯-7(即DBU)催化反應，且在得到終產物之前不需要任何分離過程，即實現了“一鍋法”，主要包括①將1，3-丁二烯密閉在瓶內冷卻至-78°C，然后倒入于_78°C預冷的燒瓶，加入乙基丙炔酸乙酯和對苯二酚反應，反應燒瓶密閉，于110°C攪拌3天，在開啟密閉前反應混合物要再次冷卻至-78°C，瓶內物質通過減壓蒸餾得到干凈的油狀1-甲酸乙酯-1，4- 二烯環己烷產品；②于-20°C下，向含有 1-甲酸乙酯-1，4-二烯環己烷和懸浮著AgOCN的CH2Cl2溶液中加入I2，且確保三者摩爾量相當，反應混合物在4小時內緩慢升至35-40°C，再持續1小時到起始原料全部消耗為止，加入環己烯來使反應終止，得到混合物A，然后在混合物A中加入醇和二惡烷溶解的HCl，反應在35-40°C攪拌6-8小時，得到混合物B，之后在30分鐘之內向混合物B中緩慢加入DBU，該混合物在35-40°C過夜反應后過濾濃縮，經純化得到產品；或者，在得到混合物A之后在30 分鐘之內向混合物A緩慢加入DBU，該混合物在35-40°C過夜反應后過濾濃縮，經純化得到
女口
廣 PFt ο本發明與現有技術相比具有的顯著優點是起始原料價廉易得；反應路線短，合
3成周期縮小；改進反應為“一鍋法”，分離純化簡單；產品收率高，反應高效，有望用于大規模生產。
具體實施例方式實施例1 “一鍋法”獲得達菲合成反應的關鍵中間體步驟一合成1-甲酸乙酯-1，4-二烯環己烷，化學式如下
權利要求
1.一種通過“一鍋法”獲得達菲合成反應的關鍵中間體Λ 的技術，該方法特征在于以1，3- 丁二烯和乙基丙炔酸乙酯為起始原料、醇試劑和異氰酸酯/鹽為主要反應物、配以多功能催化劑1，8_ 二氮雜環[5，4，0]十一烯-7(即DBU)催化反應，且在得到終產物之前不需要任何分離過程，即實現了“一鍋法”，主要包括①將1，3-丁二烯密閉在瓶內冷卻至-78°C，然后倒入于_78°C預冷的燒瓶，加入乙基丙炔酸乙酯和對苯二酚反應，反應燒瓶密閉，于110°C攪拌3天，在開啟密閉前反應混合物要再次冷卻至-78°C，瓶內物質通過減壓蒸餾得到干凈的油狀1-甲酸乙酯-1，4- 二烯環己烷產品；②于-20°C下，向含有1-甲酸乙酯-1，4- 二烯環己烷和懸浮著AgOCN的CH2Cl2溶液中加入12，且確保三者摩爾量相當， 反應混合物在4小時內緩慢升至35-40°C，再持續1小時到起始原料全部消耗為止，加入環己烯來使反應終止，得到混合物A，然后在混合物A中加入醇和二惡烷溶解的HC1，反應在 35-40°C攪拌6-8小時，得到混合物B，之后在30分鐘之內向混合物B中緩慢加入DBU，該混合物在35-40°C過夜反應后過濾濃縮，經純化得到產品；或者，在得到混合物A之后在30分鐘之內向混合物A緩慢加入DBU，該混合物在35-40°C過夜反應后過濾濃縮，經純化得到產
2.根據權利要求1所述的達菲中間體的制備方法，其特征在于起始反應物最佳比例為1，3_ 丁二烯的體積數(毫升)與乙基丙炔酸乙酯的質量數(克)之比2 1。
3.根據權利要求1所述的達菲中間體的制備方法，其特征在于采用質量數(克)為乙基丙炔酸乙酯質量數(克)十分之一的對苯二酚作為多聚抑制劑。
4.根據權利要求1所述的達菲中間體的制備方法，其特征在于步驟一減壓蒸餾的最適條件為苯甲醇90-92°C /8mm。
5.根據權利要求1所述的達菲中間體的制備方法，其特征在于得到終產物的最適反應條件為35°C 8小時或40°C 6小時。
6.根據權利要求1所述的達菲中間體的制備方法，其特征在于最佳純化方式，產物用乙醚稀釋至 200ml，用 IMolar HCl (3 X 20ml)、飽和 NaHCO3 (3 X 20ml)和濃鹽水(3 X 20ml)依次清洗后，再用Na2SO4干燥后濃縮。
7.根據權利要求1所述的達菲中間體的制備方法，其特征在于向混合物B中加入的 DBU的體積數(毫升)為混合物A質量數(克)的二分之一，向混合物A中加入的DBU的體積數(毫升)為向混合物B中加入的DBU的體積數(毫升)的二分之一。
全文摘要
本發明公開了一種“一鍋法”獲得達菲合成反應的關鍵中間體的技術，該方法特征在于以1，3-丁二烯和乙基丙炔酸乙酯為原料、醇和異氰酸酯/鹽為主反應物、DBU為催化劑，且得到終產物前不需任何分離過程，實現了“一鍋法”，主要包括①將1，3-丁二烯冷卻至-78℃，加入乙基丙炔酸乙酯和對苯二酚于110℃攪拌3天，減壓蒸餾得1-甲酸乙酯-1，4-二烯環己烷；②于-20℃，向1-甲酸乙酯-1，4-二烯環己烷和AgOCN的溶液加I2，4小時內升至35-40℃，得混合物A，加醇和無水HCl，35-40℃攪拌6-8小時，得混合物B，加DBU，35-40℃過夜反應后純化，得產品；或向混合物A加DBU，35-40℃過夜反應后純化，得產品。本發明與現有技術相比具有的顯著優點是起始原料價廉易得；反應路線短，合成周期縮小；改進反應為“一鍋法”，分離純化簡單；產品率高，反應高效，有望用于大規模生產。
文檔編號C07C271/24GK102464596SQ20101053782
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月10日 優先權日2010年11月10日
發明者崔琪, 彭建南, 洪章勇, 胡歡, 陳澤銘 申請人:南開大學