專利名稱：(2r)-(1,4-二氧六環-2-基)-n-甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物的合成工藝，尤其涉及一種(2R)-(1，4-二氧六環-2-基)-N-甲 基甲氨鹽酸鹽的合成工藝。
背景技術：
酪氨酸酶抑制劑是黑色素生成過程中的主要限速酶，其活性與黑色素的合成量成 正相關(李娜，魯曉翔·食品工業科技，2010,31 (07)，407-409)。(2R)-(1，4_ 二氧六環-2-基)_N_甲基甲氨鹽酸鹽是合成一種酪氨酸酶抑制劑的 重要中間體(Dinsmore, Christopher J. ；Jewell, James P. ；Katz, Jason D. ；Machacek， Michelle R. ；Otte，Ryan D. ；Young，Jonathan R. WO 2007002258)。(AvalIe PiFoley J RiWang Y LiYehl P. US，2009/0182002A1 (2009)對(1，4_ 二 氧六環-2-基)-N-甲基甲胺的氨基進行衍生化，用手性AD柱拆分，最后脫保護劑，得到 (2R)-(1,4- 二氧六環-2-基)-N-甲基甲氨。
ICbz-Cl
2.chiral separation
3.H2l Pd/C - (1,4- 二氧六環-2-基)-N-甲基甲胺是以N- [3- (2-氯乙氧基)_2_羥基-丙基)] 甲氨磺酸鉀鹽為原料通過環合等反應得到(P. V. Bulatov, A. S. Ermakov, V. A. Tartakovsky， Russia Chemical Bulletin，48 (12)2299—2301)。
、^KOHHCI \
EtOH sn,K L J EtOH
"O^、。’ 使用手性柱拆分，手性柱費用高，易污染且手性衍生化常帶進副產物等缺點，工業
化困難，仍需進一步研究。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種(2R)-(1，4_ 二氧六 環-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝。(2R)-(1，4-二氧六環-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝的合成工藝包括如 下步驟1)在salen催化劑作用下，1重量份的環氧氯丙烷與0. 5-1重量份的2_氯乙醇在 0-20°C反應12-24小時，冷卻到10-20°C，加入5重量份二氯甲烷，用質量百分比10%的碳 酸鈉溶液中和至PH = 7. 0-8. 0，靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得到 (S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙烷-2-醇；
2)以5重量份的丙酮為溶劑，1重量份的(S)-3_(2-氯乙氧基)-1_氯丙烷-2-醇 與1-3重量份的碳酸鹽回流反應3-5小時，冷卻到0-10°C，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得 到(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷；3)1重量份的(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷與1_3重量份的45%的氫 氧化物溶液回流反應10-12小時，冷卻到10-20°C，過濾，除去不溶物加入4重量份的二氯甲 烷，然后加入1. 5重量份的對甲苯磺酰氯，反應10-20小時，加4重量份的水，靜置分層，分 層取二氯甲烷層，水相用4重量份的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，蒸去二氯甲烷，加入2 重量份的的庚烷，冷卻到0-5°C，結晶，過濾，真空干燥，得到(2S)-1，4- 二惡-2-甲基-4-甲 基對甲苯磺酸酯；4) 1重量份的(2S)-1，4_ 二惡_2_甲基_4_甲基對甲苯磺酸酯與5_8重量份的質 量百分比33%的甲胺中加入5-8重量份的甲醇或乙醇，在高壓釜中加熱到60-100°C，反應 24-48小時，蒸去溶劑，加入到15重量份的異丙醇中，加入0. 05重量份的質量百分比濃度為 36%的鹽酸，冷卻到10-20°C，過濾得至IJ (2S)-(1，4-二氧六環-2-甲基)甲氨鹽酸鹽。本發明采用動力學拆分技術，直接合成手性化合物，原料簡單易得，反應條件溫 和，避免了手性拆分，成本低，可以用于工業化大生產。
具體實施例方式本發明的反應方程式如下實施例11)在四口燒瓶中加入0.05克[(R，R)_N，N，- 二(3，5_ 二叔丁基亞水楊基)_1， 2-環己二胺合鈷]2-SnCl2,100克的環氧氯丙烷與50克的2-氯乙醇在0°C反應12小時，冷 卻到10°C，加入500克的二氯甲烷，用質量百分比10%的碳酸鈉溶液中和至pH= 7. 0-8. 0， 靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品81. 3克，氣相色譜法分析，含量93. 7%，直接用于下一步反應；2)在四口燒瓶中加入250克丙酮，50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 與50克的碳酸鈉回流反應3小時，冷卻到0°C，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷粗品28. 9克，氣相色譜法分析，含量91. 6 %，直接 用于下一步反應；3) 15克的(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷與15克的45%的氫氧化鈉 溶液回流反應10小時，冷卻到10°C，過濾，除去不溶物加入60克的二氯甲烷，然后加入 22. 5克的對甲苯磺酰氯，反應10小時，加60克的水，靜置分層，分層取二氯甲烷層，水相用 60克的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，蒸去二氯甲烷，加入30克的的庚烷，冷卻到0°C， 結晶，過濾，真空干燥，得到(2S)-1，4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯23. 1克，收率
484. 9%，液相色譜分析ee值，ee值為99. 5% ；熔點55-57°C ；比旋光度，-13. 0(c = 0. 1, CHCl3), 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 47 (3Η, s)，3· 37 (1Η, dd, J) 9. 6，11. 2Hz)，3· 70 (6H, m)， 3. 97 (1H, dd, J) 4· 8，10. 4Ηζ)，4. 03 (1Η, dd, J) 5. 4，10. 6Ηζ)，7. 37 (2Η, d, J) 8. 1Hz)，7. 81 (2H, d, J) 8. 3Hz) ； 13CNMR (300MHz, CDCl3) δ 145. 1,132. 6，129. 9，127. 9,72. 3,68. 8,67. 5， 66. 3，66. 2，21. 6 ；元素分析計算值 C12H17O5S :C，52. 93 ；H, 5. 92 ；測定值 C, 52. 53 ；H, 5. 83.4) 10克的(2S)-1，4_ 二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯與50克的質量百分 比33%的甲胺中加入50克的甲醇，在高壓釜中加熱到60°C，反應24小時，蒸去溶劑，加入 到150克的異丙醇中，加入0. 5克質量百分比濃度為36 %的鹽酸，冷卻到100C，過濾得到 (2S)-(1,4-二氧六環-2-甲基)甲氨鹽酸鹽4. 6克，收率95. 8%，液相色譜分析ee值，ee值 % 99. 6% ；熔點 218-219°C ；比旋光度，+28. 9 (c = 0. 1，CH3OH) ； 1HNMR(300MHz，DMS0_d6) δ 2. 51 (3Η, s)，2. 84 (1Η, dd, J) 8. 8，13. IHz)，2. 95 (1H, dd, J) 3. 5，12. 9Hz)，3. 25 (1H, dd, J)9. 8，11. 3Ηζ)，3· 47 (1Η, m，)，3· 59 (1Η, m，)，3· 66 (1Η, d, J) 11. 7Hz)，3· 74 (1H, dd, J) 2. 7， 11. 3Hz)，3· 78(lH，d，J) 11. 7Hz)，3· 89(lH，m，)；9. 12(2H,s,br) ；13C NMR(300MHz，DMS0_d6) δ 71. 0,68. 1,66. 1,66. 0,48. 6，33. 3 ；元素分析計算值 C6H14ClNO2 :C，42. 99 ；Η，8· 42 ；N, 8. 36.測定值:C,42. 71 ；H, 8. 44 ；N, 8. 32。實施例21)在四口燒瓶中加入0. 05克[(R，R)-N，N，_ 二(3，5_ 二叔丁基亞水楊基)_1，2_環 己二胺合鈷]2 · SnCl4,100克的環氧氯丙烷與100克的2-氯乙醇在20°C反應24小時，冷 卻到20°C，加入500克的二氯甲烷，用質量百分比10%的碳酸鈉溶液中和至pH = 7. 0-8. 0， 靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S)-3-(2-氯乙氧基)-1_氯丙 烷-2-醇粗品70. 5克，氣相色譜法分析，含量93. 5%，直接用于下一步反應；2)在四口燒瓶中加入250克丙酮，50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 與150克的碳酸鈉回流反應5小時，冷卻到10°C，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷粗品28. 1克，氣相色譜法分析，含量91. 6 %，直接 用于下一步反應；3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷與45克的45%的氫氧化鉀回 流反應12小時，冷卻到20°C，過濾，除去不溶物加入60克的二氯甲烷，然后加入22. 5克的 對甲苯磺酰氯，反應10小時，加60克的水，靜置分層，分層取二氯甲烷層，水相用60克的二 氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，蒸去二氯甲烷，加入30克的的庚烷，冷卻到0°C，結晶，過濾， 真空干燥，得到(2S)-1，4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯20. 5克，收率75. 3%，液相 色譜分析ee值，ee值為99. 4% ；4) 10克的(2S)-1，4_ 二惡-2-甲基_4_甲基對甲苯磺酸酯與80克的質量百分比 33%的甲胺中加入80克的乙醇，在高壓釜中加熱到100°C，反應48小時，蒸去溶劑，加入 到150克的異丙醇中，加入0.5克質量百分比濃度為36%的鹽酸，冷卻到20°C，過濾得到 (2S)-(1，4_ 二氧六環-2-甲基)甲氨鹽酸鹽4.0克，收率83.3%，液相色譜分析ee值，ee 值為99. 7% .實施例31)在四口燒瓶中加入0.05克[(R，R)_N，N，_ 二 (3，5_ 二叔丁基亞水楊基)_1，2_環 己二胺合鈷]2 · FeCl3,100克的環氧氯丙烷與75克的2-氯乙醇在15°C反應20小時，冷到15°C，加入500克的二氯甲烷，用質量百分比10%的碳酸鈉溶液中和至pH= 7. 0-8.0， 靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品80. 0克，氣相色譜法分析，含量93. 7%，直接用于下一步反應；2)在四口燒瓶中加入250克丙酮，50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 與75克的碳酸鉀回流反應4小時，冷卻到0°C，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷粗品29. 1克，氣相色譜法分析，含量91. 5 %，直接 用于下一步反應；3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷與15克的45%的氫氧化鉀溶 液回流反應15小時，冷卻到10°C，過濾，除去不溶物加入60克的二氯甲烷，然后加入22. 5 克的對甲苯磺酰氯，反應20小時，加60克的水，靜置分層，分層取二氯甲烷層，水相用60克 的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，蒸去二氯甲烷，加入30克的的庚烷，冷卻到5°C，結晶， 過濾，真空干燥，得到(2S)-1，4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯23.0克，收率84.5%， 液相色譜分析ee值，ee值為99. 3% ；4) 10克的(2S)-1，4_ 二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯與80克的質量百分 比33%的甲胺中加入80克的乙醇，在高壓釜中加熱到80°C，反應20小時，蒸去溶劑，加入 到150克的異丙醇中，加入0. 5克質量百分比濃度為36%的鹽酸，冷卻到15°C，過濾得到 (2S)-(1，4_ 二氧六環-2-甲基)甲氨鹽酸鹽4. 5克，收率93.7%，液相色譜分析ee值，ee 值為99. 2% .實施例41)在四口燒瓶中加入0. 05克[(R，R)-N，N，_ 二(3，5_ 二叔丁基亞水楊基)_1，2_環 己二胺合鈷]2 · ZnCl2,100克的環氧氯丙烷與80克的2-氯乙醇在20°C反應12小時，冷卻 到20°C，加入500克的二氯甲烷，用質量百分比10 %的碳酸鈉溶液中和至pH = 7. 0-8. 0， 靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品68. 5克，氣相色譜法分析，含量93. 6%，直接用于下一步反應；2)在四口燒瓶中加入250克丙酮，50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 與100克的碳酸鹽回流反應4小時，冷卻到0°C，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷粗品27. 8克，氣相色譜法分析，含量91. 5 %，直接 用于下一步反應；3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷與15克的45%的氫氧化鉀溶 液回流反應10小時，冷卻到10°C，過濾，除去不溶物加入60克的二氯甲烷，然后加入22. 5 克的對甲苯磺酰氯，反應10小時，加60克的水，靜置分層，分層取二氯甲烷層，水相用60 克的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，蒸去二氯甲烷，加入22. 5克的的庚烷，冷卻到0°C， 結晶，過濾，真空干燥，得到(2S)-1，4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯23. 3克，收率 85. 6%，液相色譜分析ee值，ee值為99. 0% ；4) 10克的(2S)-1，4_ 二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯與50克的質量百分 比33%的甲胺中加入50克的甲醇，在高壓釜中加熱到60°C，反應24小時，蒸去溶劑，加入 到150克的異丙醇中，加入0. 5克質量百分比濃度為36%的鹽酸，冷卻到10°C，過濾得到 (2S)-(1，4_ 二氧六環-2-甲基)甲氨鹽酸鹽4. 4克，收率91.6%，液相色譜分析ee值，ee 值為99. 5%。
權利要求
一種(2R) (1，4 二氧六環 2 基) N 甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝，其特征在于它的步驟如下1)在salen催化劑作用下，1重量份的環氧氯丙烷與0.5 1重量份的2 氯乙醇在0 20℃反應12 24小時，冷卻到10 20℃，加入5重量份二氯甲烷，用質量百分比10％的碳酸鈉溶液中和至pH＝7.0 8.0，靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S) 3 (2 氯乙氧基) 1 氯丙烷 2 醇；2)以5重量份的丙酮為溶劑，1重量份的(S) 3 (2 氯乙氧基) 1 氯丙烷 2 醇與1 3重量份的碳酸鹽回流反應3 5小時，冷卻到0 10℃，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到(2R) 2 [(2 氯乙氧基)甲基]環氧乙烷；3)1重量份的(2R) 2 [(2 氯乙氧基)甲基]環氧乙烷與1 3重量份的45％的氫氧化物溶液回流反應10 12小時，冷卻到10 20℃，過濾，除去不溶物加入4重量份的二氯甲烷，然后加入1.5重量份的對甲苯磺酰氯，反應10 20小時，加4重量份的水，靜置分層，分層取二氯甲烷層，水相用4重量份的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，蒸去二氯甲烷，加入2重量份的的庚烷，冷卻到0 5℃，結晶，過濾，真空干燥，得到(2S) 1，4 二惡 2 甲基 4 甲基對甲苯磺酸酯；4)1重量份的(2S) 1，4 二惡 2 甲基 4 甲基對甲苯磺酸酯與5 8重量份的質量百分比33％的甲胺中加入5 8重量份的甲醇或乙醇，在高壓釜中加熱到60 100℃，反應24 48小時，蒸去溶劑，加入到15重量份的異丙醇中，加入0.05重量份的質量百分比濃度為36％的鹽酸，冷卻到10 20℃，過濾得到(2S) (1，4 二氧六環 2 甲基)甲氨鹽酸鹽。
2.根據權利要求1所述的一種(2R)-(1，4-二氧六環-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合 成工藝，其特征在于所述的salen催化劑為[(R，R)-N，N’-二(3，5-二叔丁基亞水楊基)-1，2-環己二胺合鈷]2-SnCl2, [ (R，R) -N，N，- 二(3，5- 二叔丁基亞水楊基)_1，2-環己二胺合 鈷]2 · SnCl4, [(R，R) -N, N，- 二 (3，5-二叔丁基亞水楊基)-1，2-環己二胺合鈷]2 · FeCl3 或[(R，R) -N, N' -二(3，5-二叔丁基亞水楊基)-1，2-環己二胺合鈷]2 · ZnCl2。
3.根據權利要求1所述的一種(2R)-(1，4-二氧六環-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合 成工藝，其特征在于所述的碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。
4.根據權利要求1所述的一種(2R)-(1，4-二氧六環-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合 成工藝，其特征在于所述的氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
全文摘要
本發明公開一種(2R)-(1，4-二氧六環-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝。在salen催化劑作用下，環氧氯丙烷與2-氯乙醇反應得到(S)-3-(2-氯乙氧基)-1-氯丙烷-2-醇，在碳酸鹽作用下閉環得到(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷，(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環氧乙烷與氫氧化物回流反應，加入對甲苯磺酰氯得到(2S)-1，4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯，在高壓釜中與甲胺反應，加入鹽酸，得到(2S)-(1，4-二氧六環-2-甲基)甲氨鹽酸鹽。本發明采用動力學拆分技術，直接合成手性化合物，原料簡單易得，反應條件溫和，避免了手性拆分，成本低，可以用于工業化大生產。
文檔編號C07D319/12GK101985441SQ20101053252
公開日2011年3月16日 申請日期2010年11月4日 優先權日2010年11月4日
發明者何廣泉, 宋親京, 蔣行海 申請人:安慶金泉藥業有限公司