苯并咪唑衍生物、含它們的組合物、其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：苯并咪唑衍生物、含它們的組合物、其制備方法和用途的制作方法
苯并咪唑衍生物、含它們的組合物、其制備方法和用途本分案申請(qǐng)是2004年9月24日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?00480035008.6的題目為“苯 并咪唑衍生物、含它們的組合物、其制備方法和用途”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療的化合物、含這些化合物的藥物組合物、其制備方法和用途。 特別是，本發(fā)明涉及可有效治療疼痛、癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、 阿爾茨海默病、焦慮癥、胃腸疾病和/或心血管疾病的化合物。
2.現(xiàn)有技術(shù)多年來(lái)，控制疼痛已是重要的研究領(lǐng)域。眾所周知大麻素受體(例如，CB1受 體、CB2受體)配體包括激動(dòng)劑、拮抗劑和反激動(dòng)劑通過(guò)與CB1和/或CB2受體相互作用 來(lái)減輕各種動(dòng)物模型的疼痛。通常，CB1受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而CB2受體 主要 位于神經(jīng)未稍周圍，它們主要受限于來(lái)源于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和組織。當(dāng)CB1受體激動(dòng)劑，例如Δ9-四氫大麻酚(A9-THC)和花生四烯酸 (anadamide),用于動(dòng)物抗傷害感受模型時(shí)，它們往往引起不希望的CNS副作用，例如影 響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用可 由位于CNS的CB1受體來(lái)介導(dǎo)。然而有一系列證據(jù)表明，作用于神經(jīng)末梢周圍部位或受 限于CNS暴露的CB1激動(dòng)劑可控制人類或動(dòng)物的疼痛，使總體內(nèi)分布得到極大改善。因此，需要新的CB1受體配體，例如激動(dòng)劑，其可用于控制疼痛或治療其它相 關(guān)癥狀或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。實(shí)施方案的說(shuō)明本發(fā)明提供CB1受體，其可用于治療疼痛和/或其它相關(guān)癥狀或疾病。除非在本說(shuō)明書中另外規(guī)定，這里所使用的命名法一般按照在有機(jī)化學(xué)第A、 B、C、D、E、F 和 H 章節(jié)(Organic Chemistry，Sections A, B, C, D, EF, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979)中所記載的范例和規(guī)則，這里將其關(guān)于化學(xué)結(jié)構(gòu)命名的 示例性化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和規(guī)則引入本文作為參考。"CB1Z^CB2受體”是指CB1和/或CB2受體。單獨(dú)或作為詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“Cm_n”或“Cm_n基團(tuán)”是指具有m至η個(gè)碳原子 的任何基團(tuán)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“烴”，是指僅含有至多14個(gè)碳原子和氫的 任何結(jié)構(gòu)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“烴基團(tuán)”或“烴基”是指由烴除去一個(gè)或 多個(gè)氫所得的任何結(jié)構(gòu)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1-12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈 或支鏈烴基。除非另作說(shuō)明，“烷基”通常包括飽和烷基和不飽和烷基。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指含有1-12個(gè)碳原子的二價(jià)直 鏈或支鏈烴基，其可用于同時(shí)連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和至 少2個(gè)至多12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵和至 少2個(gè)至多12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有至少3個(gè)至多12個(gè)碳原 子的單價(jià)環(huán)狀烴基(monovalent ring-containing hydrocarbon radical)。 “環(huán)燒基”包括單
環(huán)和多環(huán)烴結(jié)構(gòu)。多環(huán)烴基結(jié)構(gòu)包括非稠合的、稠合的和橋連的環(huán)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和 至少3個(gè)至多12個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)狀烴基?！碍h(huán)烯基”包括單環(huán)和多環(huán)烴結(jié)構(gòu)。多環(huán) 烴結(jié)構(gòu)包括非稠合的、稠合的和橋連的環(huán)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵和 大約7-12個(gè) 碳原子的單價(jià)環(huán)狀烴基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”，是指具有一個(gè)或多個(gè)芳香性(例 如，4n+2個(gè)離域電子)不飽和碳環(huán)的烴基，其含有5-14個(gè)碳原子，其中基位于芳環(huán)碳 上。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“非芳基”或“非芳香的”，是指不含芳香 性環(huán)(例如，4n+2個(gè)離域電子)的化學(xué)基或基團(tuán)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”，是指具有一個(gè)或多個(gè)芳香性 (例如，4n+2個(gè)離域電子)不飽和碳環(huán)的二價(jià)烴基，其含有大約5-14個(gè)碳原子，用于同 時(shí)連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”，是指含有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子 的環(huán)狀(ring-containing)結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立選自N、O、P和S，作為環(huán)結(jié)構(gòu)的 一部分，在環(huán)中含有至少3個(gè)和至多大約20個(gè)原子。所述雜環(huán)可以是飽和或不飽和的， 含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，和所述雜環(huán)可含有一個(gè)以上的環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有一個(gè)以上的環(huán)時(shí)， 這些環(huán)可以是稠合或未稠合的。稠合的環(huán)一般是指至少在兩個(gè)環(huán)中共有兩個(gè)原子。雜環(huán) 可以具有芳香性或不具有芳香性。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”，是指用一個(gè)或多個(gè)選自N、O、 P和S的雜原子替換烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子所形成的基團(tuán)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳香的”，是指含有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜 原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立選自N、O、P和S，作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分， 在環(huán)中含有至少3個(gè)和至多大約20個(gè)原子，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如， 4n+2個(gè)離域電子)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)”、“雜環(huán)部分”、“雜環(huán) 的”、或“雜環(huán)”，是指通過(guò)從雜環(huán)中去掉一個(gè)或多個(gè)氫而衍生得到的基團(tuán)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”，是指從雜環(huán)的環(huán)碳原子上除去 至少一個(gè)氫而衍生的基團(tuán)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”，是指從雜環(huán)中除去兩個(gè)氫而衍生的二價(jià)基團(tuán)，其可用于同時(shí)連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，是指具有芳香性的雜環(huán)基，其 中雜環(huán)的基位于雜環(huán)芳環(huán)的碳原子上。這里的雜芳基可含有芳香族的和非芳香族環(huán)。這 些環(huán)可以是稠合的或以其它方式相互連接的。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”，是指那些不具有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”是指具有芳香性的亞雜環(huán)基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)烷基”，是指不具有芳香性的亞雜環(huán)基。作為詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“六元”是指那些含六個(gè)環(huán)原子的環(huán)基。 作為詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“五元”是指那些含五個(gè)環(huán)原子的環(huán)基。五元環(huán)雜芳基是具有5個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中的1、2或3個(gè)環(huán)原子可獨(dú)立選 自N、O和S。五元環(huán)雜芳基的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、P惡唑基、 吡唑基、異噻唑基、異曰惡唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2， 3-口惡二唑、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-Λ惡二唑基、1，3，4-三唑 基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-Ρ惡二唑基。六元環(huán)雜芳基是具有6個(gè)環(huán)原子的雜芳環(huán)基，其中的1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立選 自N、O和S。六元環(huán)雜芳基的例子是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。作為詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“取代的”是指某一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，其中的一個(gè)或多 個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)CV12烴基、或被一個(gè)或多個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S、F、Cl、 Br, I和P的雜原子的化學(xué)基團(tuán)取代。含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的化學(xué)基團(tuán)的例子包括雜環(huán) 基、-N02、-or、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3> _C( = 0)R、_C( = 0)0H、-NH2> _SH、 -NHR、-NR2> -SR、-SO3H> _S02R、_S( = 0)R、_CN、-OH、_C( = 0)0R、_C( = 0) NR2、-NRC ( = O) R、氧代(=O)、亞胺(=NR)、硫代(=S)、和肟基(=N-OR)， 其中每個(gè)“R”是CV12烴基。例如，取代的苯基可以是硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧苯 基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可取代苯環(huán)上的合適 Μ,ο用作第一個(gè)結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的詞尾，隨后緊跟著一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)名稱的 術(shù)語(yǔ)“取代的”，是指用一個(gè)或多個(gè)已命名的化學(xué)基團(tuán)取代第一個(gè)結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中 的氫所獲得的第二個(gè)結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指取代的或未取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)、或分子。雜環(huán)包括，例如單環(huán)雜環(huán)，如氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、 環(huán)氧丙烷、環(huán)硫丙烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氫吡唑、二氧戊 環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3， 6-四氫吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二 氫吡啶、1，4-二”惡烷、1，3-二ρ惡烷、二0惡烷、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-IH-氮 雜庚因、高哌嗪、1，3-二氧雜環(huán)庚烷、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英(dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷。另外，雜環(huán)還包括芳香族雜環(huán)，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋 喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、”惡唑、吡唑、異噻唑、異惡唑、1，2，3-三唑、四唑、 1，2，3-噻二唑、1，2，3_、惡二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二噴 唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-Ρ惡二唑。另外，雜環(huán)還包括多環(huán)雜環(huán)，例如，吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四 氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二0惡烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、 2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、咕噸、酚黃素、噻蒽、中氮 茚、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、鄰二氮雜萘、蝶啶、菲啶、 萘嵌間二氮雜苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩^f嗪、1，2-苯并異Ρ惡唑、苯并噻吩、苯 并噴唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻黃嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine 和喹嗪。除上面描述的多環(huán)雜環(huán)之外，雜環(huán)還包括其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間稠合的雜環(huán)， 包括與兩個(gè)環(huán)共有超過(guò)一根鍵以及與兩個(gè)環(huán)共有超過(guò)兩個(gè)原子的雜環(huán)。這種橋連雜環(huán)的 例子包括奎寧環(huán)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雙環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括，例如，單環(huán)雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán) 基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、 吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃 基、 四氫呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉 基、吡喃基、硫吡喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二 夂惡烷基、1，3-二P惡烷、二Ρ惡烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-IH-氮雜庚因基、高 哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚基、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英基(dioxepinyl)和氧雜環(huán)庚 燒基(hexamethylene oxidyl)。另外，雜環(huán)基包括芳香族雜環(huán)基或雜芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、P惡唑基、吡唑基、異噻 唑基、異”惡唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-0惡二唑基、 1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4--惡二唑基、1，3，4-三唑基、1，3， 4-噻二唑基和1，3，4-ρ惡二唑基。另外，雜環(huán)基還包含多環(huán)雜環(huán)基(包括芳香族或非芳香族的)，例如，吲哚 基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1， 4_苯并二Ρ惡烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異 苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、咕噸、酚黃素基、噻蒽基、中氮茚基、異吲 哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、鄰二氮雜萘基、蝶啶 基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、盼1惡嗪基、1，2-苯 并異^惡唑基、苯并噻吩基、苯并ρ惡唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻黃 嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、pyrolizidinyl和喹嗪基。除上面描述的多環(huán)雜環(huán)基之外，雜環(huán)基還包括其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間稠合的多 環(huán)雜環(huán)基，包括與兩個(gè)環(huán)共有超過(guò)一根鍵以及與兩個(gè)環(huán)共有超過(guò)兩個(gè)原子的多環(huán)雜環(huán)基。這種橋連雜環(huán)基的例子包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基和7-氧雙環(huán)[2.2.1]
庚烷基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選
自烴基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、 異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指通式-O-Ai 的基團(tuán)，其中-Ar
是芳基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基”是指通式-O-Ar'的基團(tuán)，其 中-Ar'是雜芳基。單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“胺基”或“氨基”是指通式-NRR'的基 團(tuán)，其中R和R'獨(dú)立選自氫或烴基。單獨(dú)或作為詞頭或詞尾使用的“?；笔侵?C( = 0)_R，其中-R是任選取代 的烴基、H、 氨基或烷氧基。例如，?；ㄒ阴；?、丙?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、 乙氧羰基(carboethoxy)和二甲基氨基甲?；?。鹵素包括氟、氯、溴和碘。作為基團(tuán)的詞頭使用的“鹵代”是指該基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵 素取代?！癛T”或“rt”是指室溫。第一個(gè)環(huán)基與第二個(gè)環(huán)基“稠合”是指第一個(gè)環(huán)和第二個(gè)環(huán)之間共有至少兩個(gè)原子。除非另作說(shuō)明，“連接”、“被連接的”或“連接的”是指以共價(jià)鍵相連接或鍵合。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或原子與第二個(gè)基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或原子是“直接相連”時(shí)，第 一個(gè)基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或原子中的至少一個(gè)原子與第二個(gè)基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或原子中的至少一個(gè)原子 形成化學(xué)建?！帮柡吞肌笔侵改骋唤Y(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的碳原子，其中與該碳原子相連的所 有鍵都是單鍵。換句話說(shuō)，與該碳原子相連的不是雙鍵或三鍵，該碳原子通常是采用SP3 原子軌道雜化的?！安伙柡吞肌笔侵改骋唤Y(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的碳原子，其中與該碳原子相連的 鍵至少有一個(gè)不是單鍵。換句話說(shuō)，與該碳原子相連的至少有一個(gè)是雙鍵或三鍵，該碳 原子通常是采用SP或SP2原子軌道雜化的。一方面，本發(fā)明的實(shí)施方案提供式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、非對(duì)映 體、對(duì)映體或其混合物
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自 Ci-6 焼基、C2-Q 烯基、 炔基、苯基- "C!-4 焼基、C3-IO 環(huán)烷基- "C^4焼基、 C4-G環(huán)火?；?C!-4焼基、C3-G雜環(huán)基-C!-4焼基、C6—10芳基、C3-IO環(huán)焼基、C3-I0雜環(huán)基禾口 c4_6環(huán)烯基，其中在R1定義中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、苯基-CV4烷 基、C3-10 環(huán)烷基- "C !-4 焼基、C4-6 環(huán)烯基-C 1-4 焼基、C3-Io 雜環(huán)基- "C !-4 焼基、C6-IO 芳基、CVltl環(huán)烷基、CVltl雜環(huán)基和c4_6環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、甲氧 基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6中的基團(tuán)取代；R2選自CV6燒基、C2_6烯基、C3-6環(huán)燒基、C3-6環(huán)燒基"C1^4燒基、C4-6環(huán)烯基"C1^4 烷基、C3_6雜環(huán)烷基-CV4烷基、C4_6環(huán)烯基、C3_5雜芳基、R5R6N-和苯基，其中在R2 定義中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環(huán)烷基、c3_6環(huán)烷基-CV4烷基、c4_6環(huán)烯 基-CV4烷基、c3_6雜環(huán)烷基-CV4烷基、c4_6環(huán)烯基、c3_5雜芳基、R5R6N-和苯基任選 被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6中 的基團(tuán)取代；R3選自-H、CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環(huán)烷基、c3_6雜環(huán)烷基、 R8和 Rkc3/^其任選被一個(gè)或多個(gè)選自Ch烷基和鹵素的基團(tuán)取代； ？R8和R9各自獨(dú)立選自-H、CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環(huán)烷基、c3_6環(huán)烷基-CV6烷 基、c3_6雜環(huán)基和c3_6雜環(huán)基-CV6烷基，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環(huán)烷基、 c3_6環(huán)烷基-CV6烷基、c3_6雜環(huán)基、c3_6雜環(huán)基-CV6烷基和與選自R8和R9的另一個(gè)二 價(jià)基團(tuán)一起形成環(huán)部分的二價(jià)CV6基團(tuán)，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、<:3_6環(huán)烷基、c3_6 環(huán)烷基-CV6烷基、c3_6雜環(huán)基和c3_6雜環(huán)基-CV6烷基，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、 c3_6環(huán)烷基、c3_6環(huán)烷基-CV6烷基、c3_6雜環(huán)基、c3_6雜環(huán)基-CV6烷基或二價(jià)CV6基團(tuán)任 選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6 中的基團(tuán)取代；和R4、R5和R6獨(dú)立選自-H和CV3烷基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1選自Ci-6焼基、C2-Q火布基、本基"C^4焼基、C3-IO 環(huán)烷基-C 1-4 焼基、C4—6 環(huán)烯 基-CV4烷基、c6_1(1芳基、C3,環(huán)烷基、c3_6雜環(huán)烷基-CV4烷基和c4_6環(huán)烯基，其中在 R1定義中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、苯基-CV4烷基、CVltl環(huán)烷基-CV4烷基、c4_6 環(huán)烯基-CV4烷基、c6_1(1芳基、C3,環(huán)烷基、c3_6雜環(huán)烷基-CV4烷基和c4_6環(huán)烯基任選 被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6中的基團(tuán)取代； R2選自CV6烷基、C2_6烯基、C3_6環(huán)烷基和C3_6環(huán)烷基-CV4烷基，其中R2定義中使 用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環(huán)烷基和c3_6環(huán)烷基-CV4烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選 自鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6中的基團(tuán)取代；R3選自c2_6烷基、C3_6雜環(huán)烷基、
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、4，4-二氟代環(huán)己基 甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基乙基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃基甲基、1-哌啶基乙基、 N-甲基-2-哌啶基甲基和芐基；R2選自叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、異戊基、2-甲氧基-2-丙基、2-羥基-丙 基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-環(huán)丙基-乙基、1-甲基-丙基、 1，1-二甲基-丙基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、乙基和2-丙基； R3是C2_5烷基和R8R9N-,其中R8和R9獨(dú)立地選自-H和CV3烷基。
5.選自下列的化合物N-[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-N，N'，N'-三甲基硫酰胺；N-[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-N'，N' - 二乙基_N_甲基硫酰胺；N' -[1_(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-IH-苯并咪唑-5-基]-N，N-二甲 基-硫酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]-N_甲基 丁 -ι-磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]_N_甲基_2_吡 咯烷-1-基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)- IH-苯并咪唑-5-基]_N_甲基_2_嗎 啉-4-基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]_N_甲基_2_哌 啶-1-基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]-2_甲氧 基-N-甲基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]-2_[ (2-羥基 乙基)氨基]-N_甲基乙磺酰胺；2-(2-氨基乙氧基)-N_[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1Η_苯并咪 唑-5-基]-N_甲基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]_N_甲基乙磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-IH-苯并咪唑-5-基丨-N-甲基丁-1-磺 酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-IH-苯并咪唑-5-基丨-N-甲基-2-哌 啶-1-基乙磺酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療焦慮癥的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、 亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、胃腸疾病和心血管疾病的藥物中的用途。
9.藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.制備式I化合物的方法，
全文摘要
式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、和R4如說(shuō)明書中所定義；以及該化合物或其鹽的制備方法和含有該化合物或其鹽的藥物組合物或其制備方法。它們用于治療，特別是控制疼痛。
文檔編號(hào)C07D215/38GK102010373SQ201010527790
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月26日
發(fā)明者丹尼爾·佩奇, 克里斯托弗·沃波爾, 劉自平, 楊華 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司