專利名稱：作為藥物活性劑的茚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及茚衍生物、使用所述衍生物的方法和含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
正常的炎癥反應(yīng)是對侵入的微生物或包括免疫系統(tǒng)細(xì)胞的組織損傷的必要局部 宿主反應(yīng)。炎癥反應(yīng)使得身體可以特異性識(shí)別和消除侵入的生物體和/或修復(fù)組織損 傷。炎癥的典型體征包括發(fā)紅(紅斑)、腫脹(水腫)、疼痛和損傷部位上產(chǎn)熱增加(血 碳(質(zhì))正常(pyrema))。炎癥部位上的許多急性改變直接或間接歸因于對這種反應(yīng)而言 固有的白細(xì)胞(例如中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞)大量流入。組織 中的白細(xì)胞浸潤和蓄積導(dǎo)致其活化且隨后釋放炎癥介體，諸如例如LTB4、前列腺素、 TNF-a、IL-I β、IL-8、IL-5、IL-6、組胺、蛋白酶和活性氧簇。正常的炎癥對反應(yīng)中涉及的各細(xì)胞類型而言是在幾種水平上受到緊密控制的高 度調(diào)節(jié)的過程。例如，促炎細(xì)胞因子TNF-Ci的表達(dá)在基因表達(dá)、翻譯、翻譯后修飾和來 自細(xì)胞膜的成熟形式釋放水平上受到控制。促炎反應(yīng)一般受到內(nèi)源性抗炎機(jī)制的抵抗， 諸如產(chǎn)生IL-10或IL-4。正常炎癥反應(yīng)的特征在于它實(shí)際上是暫時(shí)的且隨后是使組織返 回其先前情況的狀態(tài)的消退期(resolution phase)。認(rèn)為消退期涉及抗炎機(jī)制例如IL-10的 增量調(diào)節(jié)以及促炎過程的減量調(diào)節(jié)。炎性疾病在炎癥應(yīng)以適宜和/或不以正常方式消退的形式啟動(dòng)時(shí)發(fā)生，并持續(xù) 進(jìn)行且導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)。疾病還可能涉及干擾導(dǎo)致將宿主蛋白(抗原)識(shí)別為外來物 的細(xì)胞免疫反應(yīng)。此時(shí)，炎癥反應(yīng)在具有效應(yīng)細(xì)胞靶向特異性器官或組織的宿主組織處 受到誤導(dǎo)，通常導(dǎo)致不可逆的損害。自身免疫病的自身識(shí)別方面通常反映為特征在于疾 病狀態(tài)中的特定T-細(xì)胞受體(TCR)亞型的T-細(xì)胞亞群克隆擴(kuò)充。炎性疾病的特征通常 還在于T-輔助細(xì)胞(Th)亞群(即Thl細(xì)胞與Th2細(xì)胞)水平失衡。炎性疾病可以為系 統(tǒng)性的(例如狼瘡)或局限至特定組織或器官(例如哮喘)且可以影響龐大人群并對社會(huì) 造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。最常見和最成問題的炎性疾病的實(shí)例為哮喘、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、炎性腸病、牛皮癬和特應(yīng)性皮炎。目的在于炎性疾病的治療策略通常屬于兩類之一 (a)疾病狀態(tài)中增量調(diào)節(jié)的過 程的減量調(diào)節(jié)；或(b)受侵害細(xì)胞或組織中抗炎途徑的增量調(diào)節(jié)。目前臨床上使用的大 部分方案屬于第一類。其中的某些實(shí)例為皮質(zhì)甾類和非類固醇類消炎藥(NSAIDs)。已經(jīng)闡明了干擾炎性疾病的許多組織、細(xì)胞和生化過程且這使得研發(fā)模擬疾病 狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ突蛟囼?yàn)成為可能。這些試驗(yàn)和模型能夠篩選和選擇在相關(guān)炎性疾病中具 有合理治療功效可能性的化合物。盡管使用了這些模型，但是尚未發(fā)現(xiàn)針對許多炎性疾 病的有效藥物。對有效阻止或逆轉(zhuǎn)疾病狀態(tài)或病理情況的疾病發(fā)展的治療劑存在顯著需求，所述的疾病狀態(tài)或病理情況諸如哮喘、慢性阻塞性肺病、多發(fā)性硬化、牛皮癬和炎 性腸病。發(fā)明概述本發(fā)明的化合物用作抗炎藥。因此，本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了作為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物 或作為立體異構(gòu)體的外消旋混合物的通式⑴的化合物或分離或混合物形式的其藥物上可 接受的鹽、溶劑合物或前體藥物
權(quán)利要求
1.作為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或作為立體異構(gòu)體的外消旋混合物的通 式⑴的化合物或分離或混合物形式的其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物其中
2.權(quán)利要求1所述的化合物，具有如下通式(Ia)
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2和R3各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組-R8-OR7、-R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -Rltl-N(R9)C (O)R9、-R1CI-N(R9) S (O)tR9(其中 t為 1 或2)、-R10-N(Rs) C(NR9)N(R9)2,烷基、鏈烯基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜 環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的雜芳基鏈烯基； R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵； R5為烷基或R5為與C14上的碳連接的直接的鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-0R9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2 為-R8-OR7 ；R3 選自下列基團(tuán)組成的組-R8-OR7、-R8-OC (O) R9、-R10-N(R7)2> -R10-N(R9) C(0)R9、-Rltl-N(R9)S(O)tR9(其中 t為 1 或 2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2^ 烷基、鏈烯 基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳 基烷基=和任選取代的雜芳基鏈烯基；R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵； R5為烷基或R5為與C14上的碳連接的直接的鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2 為-R8-OR7 ； R3 為-R8-OR7 ；R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵； R5為烷基； R6為氫;R7各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的芳基或任選取代的芳烷基組成的組；且 R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其為5-(10-甲基-40-羥基-20-(2-羥乙基)環(huán)己基)-4 α-羥基-7a β-甲基-3a，4， 5，6，7，7a_ 六氫-3H-茚。
7.權(quán)利要求4所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2 為-R8-OR7 ； R3 為-Rltl-N(R7)2;R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基；或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵；R5為烷基 或R5為與C14上的碳連接的直接的鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-0R9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，選自下列化合物組成的組5-(1β-甲基-4β-羥基-2β-羥甲基環(huán)己基)-4α-氨基甲基-1，1-二甲基-2，3， 4，5，6，7-六氫-IH-茚，氯化銨鹽；5-(10-甲基-40-羥基-2 β-羥甲基環(huán)己基)-4 α-氨基甲基-7ai3-甲基-1 β-(丙 烯-2-基)八氫茚；5-(10-甲基-40-羥基-2 β-羥甲基環(huán)己基)-4 α-氨基甲基-7ai3-甲基-1 β-(丙 烯-2-基)八氫茚，乙酸銨鹽。
9.權(quán)利要求3所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2 為-Rltl-N(R7)2 ；R3 選自下列基團(tuán)組成的組-R8-OR7、-R8-OC (O) R9、-R10-N(R7)2> -R10-N(R9) C(0)R9、-Rltl-N(R9)S(O)tR9(其中 t為 1 或 2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2^ 烷基、鏈烯 基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳 基烷基和任選取代的雜芳基鏈烯基；R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵； R5為烷基或R5為與C14上的碳連接的直接的鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2 為-Rltl-N(R7)2 ； R3 為-R8-OR7 ；R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵； R5為烷基或R5為與C14上的碳連接的直接的鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
11.權(quán)利要求9所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2 為-Rltl-N(R7)2 ； R3 為-Rltl-N(R7)2;R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵； R5為烷基或R5為與C 14上的碳連接的直接的鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
12.權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為-N (R7)2;R2和R3各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組-R8-OR7、-R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -Rltl-N(R9)C (O)R9、-R1CI-N(R9) S (O)tR9(其中 t為 1 或2)、-R10-N(Rs) C(NR9)N(R9)2,烷基、鏈烯基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜 環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的雜芳基鏈烯基； R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵； R5為烷基或R5為與C14上的碳連接的直接鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
13.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1 為-OR7 ；R2 為-R8-OR7 ；R3 為-Rltl-N (R9) C (O) R9、-R10-N (R9) S (O) tR9 (其中 t 為 1 或 2)或-Rltl-N (R9) C (NR9) N(R9)2;R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵； R5為烷基或R5為與C14上的碳連接的直接的鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
14.權(quán)利要求3所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2 選自下列基團(tuán)組成的組-R8-OC (O)R9、-R10-N(R9)C(O)R9> -R10-N(R9)S(O) tR9 (其中t為1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2,烷基、鏈烯基、任選取代的芳烷基、任 選取代的芳烯基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的雜芳基 鏈烯基；R3 為-R8-OR7 或-R8-OC (O) R9 ；R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基；或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵；R5為烷基或R5為與C14上的碳連接的直接的鍵；R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-0R9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
15.權(quán)利要求4所述的化合物，其中 R1 為-OR7 ；R2 為-R8-OR7 ；R3為雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基烷基或任選取代的雜芳基鏈烯基； R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基或炔基； 或R4a為氫、烷基、鏈烯基或炔基且R4b為與C16上的碳連接的直接的鍵；R5為烷基或R5為與C14上的碳連接的直接的鍵； R6 為氫、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代 的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；R8各自獨(dú)立地選自直接的鍵、直鏈或支鏈亞烷基鏈和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組；R9各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；且 R10各自獨(dú)立地選自直鏈或支鏈亞烷基和直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈組成的組。
16.藥物組合物，包括藥物可接受的賦形劑和作為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合 物或作為立體異構(gòu)體的外消旋混合物的權(quán)利要求⑴的化合物或分離或混合物形式的其藥 物上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物
17.權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中通式⑴的化合物為通式(Ia)的化合物
18.用于治療哺乳動(dòng)物炎性病癥或疾病的作為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或 作為立體異構(gòu)體的外消旋混合物的根據(jù)權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)的通式⑴的化合物或其 藥物上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述的炎性病癥或疾病選自下列疾病組成的組 關(guān)節(jié)炎、大腦炎癥、炎性腸病、腸易激綜合征、缺血-再灌注損傷、結(jié)節(jié)病、牛皮癬、 組織/器官移植、移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型青少年糖尿病、脈管炎、動(dòng)脈 粥樣硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、過敏性鼻炎和 慢性阻塞性肺病。
20.作為單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或作為立體異構(gòu)體的外消旋混合物的根 據(jù)權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)的通式⑴的化合物或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物用于制備治療哺乳動(dòng)物炎性病癥或疾病的藥物的用途。
21.權(quán)利要求20所述的用途，其中所述的炎性病癥或疾病選自下列疾病組成的組 關(guān)節(jié)炎、大腦炎癥、炎性腸病、腸易激綜合征、缺血-再灌注損傷、結(jié)節(jié)病、牛皮癬、 組織/器官移植、移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型青少年糖尿病、脈管炎、動(dòng)脈 粥樣硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、過敏性鼻炎和 慢性阻塞性肺病。
全文摘要
本文公開了通式(Ia)的化合物及其它茚衍生物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5和R6如本文所定義。還公開了含有所述化合物的藥物組合物和這些化合物的使用方法。
文檔編號(hào)C07D213/30GK102010298SQ201010527570
公開日2011年4月13日 申請日期2004年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月15日
發(fā)明者B·諾倫, J·G·K·伊, J·R·雷蒙德, 何月華, 周園林, 韓康 申請人:阿奎諾克斯藥物公司