專利名稱：一種制備群多普利的新工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種制備群多普利的新工藝，具體說來涉及應用轉移催化氫化方法制備抗高血壓藥物群多普利的新方法。
背景技術：
流行病學調查表明，高血壓的發病率逐年上升，其對人類健康生活及社會醫療體系帶來的危害也愈加嚴重。抗高血壓藥物的研究多年來一直是藥學及相關學科研究者關注的重點。群多普利是由雅培公司最早開發的ACE抑制劑，用于原發性高血壓的治療，具有療效確切、不良反應發生率較低等優勢。專利US4933361最早報道了群多普利及其制備方法，其后US5744496、 US2004220252、W02006014916等也報道了群多普利的制備工藝關于的是，縱觀已有工藝，關注的重點多在于其中間體吲哚羧酸的制備，問題在于，最后都要通過高壓氫化還原反應制備群多普利，均需用到高壓釜、氫氣等昂貴的特殊設備及材料，并且可能帶來安全問題。這在一定程度上限制著群多普利的原料藥制造成本降低空間，從而增加了患者的治療費用。轉移催化氫化方法系用環己烯、胼、甲酸、四氫吡咯等為供氫體，用Raney-Ni、鉬、 鈀碳等作為催化劑，在合適的溶劑中、適宜溫度下反應，利用反應生成的氫進行還原反應， 具有操作簡便、成本低廉、無設備要求等優點。
發明內容
本發明的目的在于，提供一種制備群多普利的新工藝，其核心在于利用轉移催化氫化方法制備群多普利，具有無特殊設備要求，操作簡便、成本低廉、易于實現工業化生產的特點。本發明專利內容可以通過以下技術方案來實現以現有工藝制得(2S，3aR，7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)_3_苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-1-吲哚-2-羧酸酯(下文簡稱羧酸酯)。適當溶劑中，加入催化劑、供氫體、以及羧酸酯，在一定溫度下反應脫去芐基，得到OS，3aR， 7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)_3_苯丙基]氨基]+氧代丙基]八氫+吲哚-2-羧酸)，即群多普利。該反應可以在Raney-Ni、鉬、鈀碳催化或下進行。所述供氫體，就該反應而言，可以是甲酸、甲酸銨、環己烯、環己二烯、胼、四氫化萘、四氫吡咯等及其它常用試劑，優選甲酸、甲酸銨、環己烯、水合胼。所述溶劑可以是乙醇、甲醇、異丙醇、止丙醇、止丁醇、異丁醇及苯、甲苯、氯苯等中的一種或幾種的組合。該反應可以在0_150°C范圍內進行。反應完畢之后，可以依本領域技術人員熟知之后處理手段如過濾、濃縮、柱層析、 重結晶等，制得符合質量要求的群多普利。
具體實施例方式以下具體實施例僅為實現對本發明的進一步說明，但不應被理解為本發明的任何限制。實施例1 羧酸芐酯的制備將化合物芐基OS，3aR，7aS)-lH-八氫吲哚-2-羧酸鹽酸鹽25. Og溶于500ml的二氯甲烷中，用20 %的碳酸氫鈉水溶液調至ρΗΙΟ-12，分液，二氯甲烷洗滌水層，合并有機層并干燥、過濾完全。向殘渣中加入400ml 二氯甲烷、22g N_[ (S)-1-(乙氧羰基)苯丙基]-(S) 丙氨酸、8gl_羥基苯并三唑、20g N，N-二環己基碳二亞胺(DCC)，50°C反應4h，濾去不溶物， 濾液洗滌后行干燥、過濾。濾液濃縮完全，得羧酸芐酯44g。實施例2 群多普利的制備將實施例1中所得到的羧酸芐酯44. Og溶于500ml乙醇，加入甲酸銨8. 0g、鎳10g， 回流反應lh，過濾，濾液濃縮至干，加入200ml 二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉溶液50ml洗滌3 次，干燥，過濾，濾液濃縮至干，殘余物加入乙醇-異丙醚溶液100ml，攪拌析晶，過濾、干燥得群多普利21. 3g(HPLC純度大于90% )。重結晶制得群多普利18g (HPLC純度大于99% )。實施例3 群多普利的制備將實施例1中所得到的羧酸芐酯44. Og溶于300ml乙醇，加入甲酸6. 0g，加熱至45°C，攪拌30分鐘，再加入IOg的鈀碳(10% )，回流反應lh，過濾，濾液濃縮至干，加入 200ml 二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉溶液IOOml洗滌3次，二氯甲烷層用20g無水硫酸鎂干燥， 過濾，濾液濃縮至干，殘余物加入乙醇-異丙醚溶液100ml，析晶，過濾，所得白色固體物重結晶，得群多普利17. 5g。實施例4 群多普利的制備將實施例1中所得到羧酸芐酯42. Og溶于300ml無水乙醇，再加入水合胼4. Sg, IOg鉬，回流狀態反應2h，過濾，濾液濃縮至干，加入二氯甲烷溶解，無水硫酸鎂干燥，濾液濃縮至干，殘余物加入乙醇-異丙醚析晶，過濾，所得白色固體物重結晶，得群多普利 18. 7g。實施例5 群多普利的制備將實施例1中所得到的羧酸芐酯42. Og溶于250ml異丙醇，加入甲酸銨8. 0g，力口熱回流，再加入IOg的鎳，回流反應4h，過濾，濾液濃縮至干，加入200ml 二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，殘余物加入乙醇-異丙醚溶液 100ml，析晶，過濾，所得白色固體物重結晶，得群多普利19. 4g。實施例6 群多普利的制備將實施例1中所得到羧酸芐酯42. Og溶于250ml異丙醇，加入甲酸6. 0g，攪拌， 再加入IOg的10%鈀碳，回流反應lh，過濾，濾液濃縮至干，加入200ml 二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，殘余物加入乙醇-異丙醚溶液 100ml，析晶，過濾，所得白色固體物重結晶，得群多普利18. 2g。
權利要求
1.一種制備群多普利的新工藝，其特征在于通過催化轉移氫化的方法制備群多普利。
2.如權利要求1所述的新工藝，其特征在于以Raney-Ni、鉬、鈀碳為催化劑。
3.如權利要求1所述的新工藝，其特征在于以甲酸、甲酸銨、環己烯、環己二烯、胼、四氫化萘、四氫吡咯等為供氫體。
4.如權利要求1所述的新工藝，其特征在于反應可以在短鏈醇類如乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇及苯、甲苯、氯苯等溶劑中進行。
5.如權利要求1所述的新工藝，其特征在于反應溫度位于0-150°C之間。
6.如權利要求1所述的新工藝，其特征在于起始反應物為OS，3aR， 7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)_3_苯丙基]氨基]+氧代丙基]八氫+吲哚-2-羧酸酯。
7.如權利要求1所述的新工藝，其特征在于基本工藝過程如下一種群多普利的制備方法，其特征在于，適當溶劑中，加入催化劑、供氫體、以及Os， 3aR, 7aS) + [ (2S) _2_ [ [ (IS) + (乙氧羰基)_3_苯丙基]氨基]氧代丙基]八氫+吲哚-2-羧酸酯，一定溫度下反應脫去芐基，得群多普利。
全文摘要
本發明涉及一種制備抗高血壓藥物群多普利的新工藝。該工藝采用催化轉移氫化的方法制備群多普利，能夠避免因使用氫氣、高壓釜進行高壓反應而引起的技術和安全方面的問題，具有無需特殊設備，操作簡便易行，收率穩定可靠，易于工業化生產等優點。
文檔編號C07K5/072GK102453078SQ20101052609
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月26日 優先權日2010年10月26日
發明者孫傳勇, 羅清, 馬繼文 申請人:武漢海鵬醫藥科技有限公司