一種4β,5β-環氧-△⁶-甾烯-3β-醇的制備方法

專利名稱：一種4β,5β-環氧-△⁶-甾烯-3β-醇的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種4β，5 β-環氧-Δ6-甾 烯-3 β-醇的制備方法。
背景技術：
4 β，5 β -環氧-Δ6-甾烯-3-醇化合物是合成眾多甾體藥物(如孕激素屈螺酮 Drospirenone、環丙氯地孕酮等)的關鍵中間體之一。4 β，5 β-環氧-Δ 6-甾烯結構單元是 多用途的，其中環氧官能團和C(6) =C(7)雙鍵可以單獨發生化學反應，也可以協同反應以 便立體選擇性合成藥效基團，例如定位導向Simmons-Smith加成來實現屈螺酮分子中6 β， 7β-亞甲基結構。CN101735300A報道了一種6日，73-亞甲基-甾體-3 3，5日-二醇的制備方法， 以甾體_4，6- 二烯-3-酮為原料，先經硼氫化鈉還原反應制備留體_4，6- 二烯-3 β -醇，再 將甾體-4，6- 二烯-3 β -醇與間氯過氧苯甲酸發生環氧化反應制得目標結構化合物4β， 5 β _環氧留體-6-烯-3 β -醇。但是其起始原料較難大規模商業獲得。因此，開發一種原料易得、簡便高效4 β，5 β -環氧-Δ6-甾烯-3 β -醇的合成方 法意義十分重大。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在于針對上述現有技術的不足，提供一種4β， 5 β -環氧-Δ6-甾烯-3-醇的制備方法，該方法原料廉價易得，中間體易于制備，反應步驟 少，操作簡單和收率高，適合工業化生產。為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是一種4 β，5 β _環氧_ Δ6-甾 烯-3 β -醇的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、以具有通式2的化合物3 β -R30-7-R7- Δ 5-甾烯為原料，經催化消去反應 制得具有通式3的化合物3 β -R3O- Δ4'6-甾二烯；
權利要求
1. 一種4 0，5 0 -環氧-A6-甾烯-3 0 -醇的制備方法，其特征在于，該方法包括以下 步驟步驟一、以具有通式2的化合物3 0 -R30-7-R7- A 5-甾烯為原料，經催化消去反應制得 具有通式3的化合物3 3 -R30- A4’6-甾二烯；
2.根據權利要求1所述的一種4 0，5 0 -環氧-A6-甾烯-3 0 -醇的制備方法，其特征 在于，步驟一中所述催化消去反應中采用的反應溶劑為吡啶、二氯甲烷、1，4_ 二氧六環、DMF 或乙醚；所述催化消去反應中采用的催化劑為溴化鎂、三溴吡啶鐺、溴化鋰、蒙脫土 K-10、苯基 二甲基胺、四正丁基氟化銨、DDQ、IBX中的一種或幾種；所述催化劑的用量為化合 物3 3 -R30-7-R7- A 5-甾烯的0. 2 3倍摩爾量；所述催化消去反應中采用的吸收劑為無水硫酸鎂、無水碳酸鎂、無水碳酸鋰、無水氯化鎂、活化4A分子篩或二氮雜二環；所述吸收劑的用量為化合物3 0-R30-7-R7-A5-留烯的 1 5倍摩爾量；所述催化消去反應中的反應溫度為10°C 125°C。
3.根據權利要求2所述的一種40，50-環氧-A6-甾烯-30-醇的制備方法， 其特征在于，所述催化消去反應的反應溶劑為吡啶、二氯甲烷或乙醚；所述催化劑為三 溴吡啶鐺、DDQ、蒙脫土 K-10和溴化鋰中的一種或幾種；所述催化劑的用量為化合物 3 3 -R30-7-R7- A 5-留烯的0. 5 1倍摩爾量；所述吸收劑為碳酸鋰、無水硫酸鎂或二氮雜二 環；所述吸收劑的用量為化合物3 0 -R30-7-R7-A5-留烯的1 3倍摩爾量；所述催化消去 反應中的反應溫度為35°C 55°C。
4.根據權利要求1所述的一種40，5 0 -環氧-A6-甾烯-3 0 -醇的制備方法，其特征 在于，步驟二中所述脫保護基反應中采用的反應溶劑為乙醚、二氯甲烷、甲醇或乙醇；所述脫保護基反應中采用的脫保護基試劑為K2C03、Na2C03、NaHC03、氫氧化鉀、氯化鋅 / 醋酐、三氯化鋁 / 四丁基碘化胺 /Nal、BI3 Et2NPh、Pyridinium p-toluenesulfonate/ t-BuOH、PhSH/BF3 Et20、濃鹽酸/Nal、溴化鎂/乙醚、醇鈉或對甲苯磺酸；所述脫保護基試 劑的用量為化合物3 3 -R30-A4’6-留二烯的1 5倍摩爾量；所述脫保護基反應中的反應溫度為15°C 35°C。
5.根據權利要求4所述的一種40，50-環氧-A6-甾烯-30-醇的制備方法， 其特征在于，所述脫保護基試劑為K2co3、氫氧化鉀、醇鈉、對甲苯磺酸、溴化鎂/乙醚或 BI3 Et2NPh ；所述脫保護基試劑的用量為化合物3 0 -R30-A4’6-甾二烯的1 2倍摩爾量。
6.根據權利要求1所述的一種40，5 0 -環氧-△ 6_甾烯-3 0 -醇的制備方法，其特 征在于，步驟三中所述環氧化反應中采用的反應溶劑為甲苯、苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或 DMS0 ；所述環氧化反應中采用的環氧化試劑為間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、質量濃度為30% 的雙氧水、叔丁基過氧化氫/V0(acac)2體系、高錳酸鉀/硝酸鹽體系、三氟丙酮/Oxone體 系或雙環氧乙烷；所述環氧化試劑的用量為化合物3 0 -0H-A4'6-留二烯的1 10倍摩爾 量；所述環氧化反應中的反應溫度為0°c 70°C。
7.根據權利要求6所述的一種40，5 0 -環氧-A6-甾烯-3 0 -醇的制備方法，其特征 在于，所述反應溶劑為甲苯或二氯甲烷；所述環氧化試劑為間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸或叔 丁基過氧化氫；所述環氧化試劑的用量為化合物3 0 -OH-A 4’6-留二烯的1 3倍摩爾量； 所述環氧化反應中的反應溫度為10°C 30°C。
全文摘要
本發明公開了一種4β，5β-環氧-Δ6-甾烯-3β-醇的制備方法，包括以下步驟以化合物3β-R3O-7-R7-Δ5-甾烯為原料，依次經催化消去反應、脫保護基反應、環氧化反應制得化合物4β，5β-環氧-Δ6-甾烯-3β-醇。本發明具有原料廉價易得，構建4β，5β-環氧-Δ6-甾烯-3β-醇的立體選擇性高，反應步驟少，操作簡單和收率高等優點，適合工業化生產。
文檔編號C07J71/00GK102002091SQ20101052249
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月26日 優先權日2010年10月26日
發明者賀詩華 申請人:西安科技大學