專利名稱：一類苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對糖尿病有治療作 用的含苯基C-葡萄糖苷結構的2型鈉葡萄糖共轉運子(SGLD)抑制劑及其制備方法，以及 含有它們的藥物組合物。全球糖尿病患者目前大約有1. 7億左右，其中約絕大多數為II型(即非胰島素依 賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類、胰島素 類、噻唑烷二酮類、α -葡糖苷酶抑制劑類和二肽基肽酶-IV抑制劑類藥物，這些藥物具有 良好的治療效果，但長期治療存在安全性問題，如肝毒性，部分藥物尚有體重增加等諸多 問題。2型鈉葡萄糖共轉運子(SGLD)是近年來發現的治療糖尿病的新靶點。SGLT2主要 分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2 的就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個方法從以往不同的途徑降低了血糖水平。當SGLT2 功能受阻時，尿液中將分泌更多的葡萄糖，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。由 于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補充手段。中國專利CN200610093189. 9公開了下列結構的化合物作為SGLT2抑制劑
權利要求
1.具有通式I結構的化合物及其藥學上可以接受的鹽和前藥酯，
2.權利要求1所定義的具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽和前藥酯，其中，R1、R2、R3、R4 獨立選自 H，F，Cl，OR7, SR8, OCF3, CF3, CHF2, CH2F, C1-C3 的烷基，含 3-5 個碳 原子的環烷基，其中R7和R8獨立選自C1-C3的烷基，上述烷基或者環烷基均可以被一個或多 個F、Cl原子取代。環A選自芳香性的單環和芳香性的二環，芳香性的二環中的兩個環可以為并環也可以 為兩個獨立芳香環通過共價鍵連接，上述所指的芳香性的單環和芳香性的二環為5-12元 環并且可以被一到兩個選自0、S的雜原子所取代。環A可以以任意可能的位置與化合物I 的其它部分連接。R5和R6的定義優選自如下幾種情況(1)R5= R6 = F ；(2)R5 = R6 = Me ；(3)R5 = Me, R6 = H ；(4)R5= Me, R6 = F ；(5)R5 = F, R6 = H ；
3.權利要求2所定義的具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽和前藥酯，其中，R1、R2、R3、R4 獨立選 g F, Cl, OR7, SR8, OCF3, CF3, CHF2, CH2F, C1-C3 的烷基，含 3-4 個碳原 子的環烷基，其中R7和R8獨立選自C1-C3的烷基，上述烷基或者環烷基均可以被一個或多個 F原子取代。環A選自苯環，苯并噻吩環，苯并呋喃環，甘葡環烴(azulene)，以任何可能的形式通過 共價鍵連接的苯環和噻吩環，以任何可能的形式通過共價鍵連接的苯環和呋喃環，環A可 以以任意可能的位置與化合物I的其它部分連接。 R5和R6的定義更優選自如下幾種情況(1)R5= R6 = F ；(2)R5 = R6 = Me ；(3)R5 = Me, R6 = H ；(4)R5 = F, R6 = H ；
4.權利要求3所定義的通式I化合物，選自下列化合物
5.權利要求1-4所定義的通式I化合物及其藥學上可以接受的鹽和前藥酯作為2型鈉 半乳糖轉運子抑制劑的應用。
6.權利要求5所定義的通式I化合物及其藥學上可以接受的鹽和前藥酯在制備治療糖 尿病藥物方面的應用。
7.—種藥物組合物，含有權利要求1-4之一的通式I化合物及其藥學上可以接受的鹽 和前藥酯，以及適當的載體或賦形劑。
8.權利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑 或注射劑。
9.根據權利要求8所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩 片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、 小輸液。
全文摘要
本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一類含苯基C-葡萄糖苷結構的2型鈉半乳糖轉運子(SGLT2)抑制劑、其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們在制備糖尿病藥物中的應用。；其中，R5和R6的定義選自如下幾種情況(1)R5＝R6＝F；(2)R5＝R6＝Me；(3)R5＝Me，R6＝OMe；(4)R5＝Me，R6＝H；(5)R5＝Me，R6＝F；(6)R5＝F，R6＝H；(7)R5＝OMe，R6＝H，其他基團定義如說明書所述。
文檔編號C07D409/10GK102134226SQ20101052233
公開日2011年7月27日 申請日期2010年10月27日 優先權日2010年1月26日
發明者劉冰妮, 劉巍, 張士俊, 徐為人, 湯立達, 王玉麗, 譚初兵, 趙桂龍, 邵華 申請人:天津藥物研究院