專利名稱：一種4-氨基吡啶衍生物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物，尤其是涉及一種4-氨基吡啶衍生物化合物及其制備方 法與應用。
背景技術：
近年來的研究發現，海洋生物毒素河豚毒素(Tetrototoxin，TTX)中毒是我國食 用水產品中毒的一個主要原因。在我國，使用水產品引起的中毒事件中有相當一部分是由 河豚毒素引起。但是，目前臨床上對TTX中毒尚無特效藥，主要采取綜合對癥治療措施，早 期可催吐、洗胃，用2%碳酸氫鈉中和胃內毒素。4-氨基吡啶(4-AP)是近年深受重視的離子通道抑制劑，它對傳出神經的各類 突觸傳遞均有易化作用，其機制是通過促進神經肌肉傳輸，進而調節離子通道的電導率， 促使中樞乙酰膽堿酯酶(AchE)從神經末段的釋放，興奮正常動物的呼吸，升高血壓和加 快心率。由于4-AP的上述藥理學特性使它有可能被發展為一種有效抑制TTX毒素中毒 的解毒劑藥物([3]Chang F. T. C.，Spriggs D. L.，Benton, B. J.，Keller S. Α.，Capacio B. R. Fundamental and Applied Toxicology 1997，38，75-88 ; [4]Chen H. Μ. ,Lin C. H,Wang Τ. M. Toxicology and Applied Pharmacologyl996，141，44-48)，而且有文獻報道了 4-AP對 石房蛤毒素STX中毒小鼠的恢復可以達到70%。但是，4-AP本身又有毒性，當它的給藥劑量超過2mg/kg/h時，動物實驗會表 現出比如肌肉抽搐，昏厥，痙攣等諸多的副反應([5]Chang F. T. C，Robert Μ.，Capacio B. R. Toxican, 1996，34，671-690 ； [6]洪專，易瑞灶，許晨，楊志文，張揚揚，河豚毒素中毒機 理與臨床救治探討，中國海洋藥物，2004，3，49-53)。所以，為了減少4-AP的這些缺點，對 4-AP母體進行化學修飾和改造就顯得非常有意義。
發明內容
本發明的目的在于提供一種條件溫和、成本較低的4-氨基吡啶衍生物及其制備 方法與應用。所述4-氨基吡啶衍生物為(0，0)-二異丙基磷酰化氨基酸-吡啶-4-氨基甲酰 酯化合物的簡稱，(0，0)_ 二異丙基磷酰化氨基酸-吡啶-4-氨基甲酰酯化合物的結構式如 下
權利要求
一種4 氨基吡啶衍生物，其特征在于為(O，O) 二異丙基磷酰化氨基酸 吡啶 4 氨基甲酰酯化合物的簡稱，(O，O) 二異丙基磷酰化氨基酸 吡啶 4 氨基甲酰酯化合物的結構式如下其中，R1為 CH3(A1)， CH2CH(CH3)2(A2)， CH(CH3)CH2CH3(A3)， CH2CH2CH2 (A4)， CH(CH3)2(A5)， CH2Ph(A6)。FDA0000028691070000011.tif
2.如權利要求1所述的一種4-氨基吡啶衍生物，其特征在于所述(0，0)_二異丙基磷 酰化氨基酸_吡啶-4-氨基甲酰酯包括(0，0) - 二異丙基磷酰化丙氨酸-吡啶-4-氨基甲 酰酯、(0，0) - 二異丙基磷酰化亮氨酸-吡啶-4-氨基甲酰酯、(O, 0) - 二異丙基磷酰化異亮 氨酸-吡啶-4-氨基甲酰酯、(0，0)-二異丙基磷酰化脯氨酸-吡啶-4-氨基甲酰酯、(0， 0)- 二異丙基磷酰化纈氨酸-吡啶-4-氨基甲酰酯、(0，0)- 二異丙基磷酰化苯丙氨酸-吡 啶-4-氨基甲酰酯等六種4-氨基吡啶衍生物。
3.如權利要求1所述的一種4-氨基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)在N2保護條件下，在Ph3P和C2Cl6中加入CH2Cl2，冷卻，得反應液A；2)在DiPP-氨基酸和4-AP中加入四氫呋喃，同時注入縛酸劑，溶解后，將四氫呋喃溶液 加到反應液A中，冰鹽浴條件下反應，得反應液B ；3)將反應液B濾去白色固體，減壓濃縮除去有機溶劑，加入水，用HCl調節pH= 2 3，用二氯甲烷萃取有機物，棄去有機相，水相用NaOH調pH = 10 11，乙酸乙酯萃取，有機 相用無水Mg2SO4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物，常壓柱層析，即得產物。
4.如權利要求3所述的一種4-氨基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于在步驟1)中， 所述Ph3P和C2Cl6按摩爾比為1 (1 1.3)。
5.如權利要求3所述的一種4-氨基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于在步驟1)中， 所述冷卻，是冰浴冷卻至_4 _8°C。
6.如權利要求3所述的一種4-氨基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于在步驟2)中， 所述DiPP-氨基酸和4-AP按摩爾比為1 (1 11)。
7.如權利要求3所述的一種4-氨基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于在步驟2)中， 所述三乙胺與DiPP-氨基酸的摩爾比為1 (3 4)。
8.如權利要求3所述的一種4-氨基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于在步驟2)中， 所述冰鹽浴的溫度為-10 _15°C，所述反應的時間為12 24h。
9.如權利要求3所述的一種4-氨基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于在步驟2) 中，所述DiPP-氨基酸選自DiPP-丙氨酸，DiPP-亮氨酸，DiPP-異亮氨酸，DiPP-脯氨酸， DiPP-纈氨酸，DiPP-苯丙氨酸中的一種；所述縛酸劑選自三乙胺，二乙胺，六氫吡啶中的一 種。
10.如權利要求1所述的一種4-氨基吡啶衍生物在制備一種含4-氨基吡啶子結構的 TTX解毒劑前藥的應用。
全文摘要
一種4-氨基吡啶衍生物及其制備方法與應用，涉及一種化合物。提供一種條件溫和、成本較低的4-氨基吡啶衍生物及其制備方法與應用。在N2保護條件下，在Ph3P和C2Cl6中加入CH2Cl2，冷卻得反應液A；在DiPP-氨基酸和4-AP中加入四氫呋喃，注入縛酸劑，溶解后將四氫呋喃溶液加到反應液A中，冰鹽浴條件下反應得反應液B，濾去白色固體，減壓濃縮除去有機溶劑，加入水，用HCl調節pH＝2～3，用二氯甲烷萃取有機物，棄去有機相，水相用NaOH調pH＝10～11，乙酸乙酯萃取，有機相用無水Mg2SO4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物，常壓柱層析，即得產物。對海洋生物毒素TTX中毒具有明顯解毒作用。
文檔編號C07F9/58GK101985453SQ201010510748
公開日2011年3月16日 申請日期2010年10月18日 優先權日2010年10月18日
發明者張怡評, 方華, 易瑞灶, 洪碧紅, 陳偉珠 申請人:國家海洋局第三海洋研究所