專利名稱：拉帕替尼中間體晶型及其制備方法
技術領域：
本發明屬于化學領域，涉及一種酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼的關鍵中間體的晶型及制備方法，具體的說，本發明涉及拉帕替尼亞胺晶型、拉帕替尼亞胺對甲苯磺酸鹽的晶型，及其制備方法。
背景技術：
拉帕替尼為葛蘭素史克公司研發的全球第一個上市的針對人表皮生長因子受體 2(HER2)陽性乳腺癌的口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物。化合物I為拉帕替尼的關鍵中間體，簡稱拉帕替尼亞胺，結構式如下
權利要求
1.一種拉帕替尼亞胺的晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的粉末 X-射線衍射在 6. 4 士 0. 2，7. 4 士 0. 2，14. 6 士 0. 2，19. 5 士 0. 2，24. 0 士 0. 2 有特征峰。
2.根據權利要求1所述的拉帕替尼亞胺的晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ 角度表示的粉末 X-射線衍射在 6. 4士0. 2,7. 4士0. 2，12. 8士0. 2，14. 6士0. 2，16. 4士0. 2， 17. 6士0. 2，19. 5士0. 2,24. 0士0. 2,24. 9士0. 2,26. 7士0. 2 有特征峰。
3.根據權利要求2所述的拉帕替尼亞胺的晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以 2 θ 角度表示的粉末 X-射線衍射在 4. 9士0. 2,6. 4士0. 2,7. 4士0. 2,9. 7士0. 2，10. 2士0. 2， 12. 8 + 0. 2, 13. 3 + 0. 2, 14. 6 + 0. 2, 16. 4 + 0. 2, 17. 6 + 0. 2, 19. 2 + 0. 2, 19. 5 + 0. 2, 20. 3 + 0. 2, 20. 5 + 0. 2, 21. 3 + 0. 2, 21. 8 + 0. 2, 22. 5 + 0. 2, 22. 8 + 0. 2, 24. 0 + 0. 2, 24. 9士0. 2，26. 7士0. 2，27. 3士0. 2 有特征峰。
4.一種拉帕替尼亞胺對甲苯磺酸鹽晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示的粉末 X-射線衍射在 4. 9士0. 2,8. 8士0. 2，17. 0士0. 2，18. 3士0. 2,21. 2士0. 2 有特征峰。
5.根據權利要求4所述的拉帕替尼亞胺對甲苯磺酸鹽晶型，其特征在于使用Cu-Ka 輻射，以2 θ角度表示的粉末X-射線衍射在4. 9士0. 2,8. 8士0. 2，10. 9士0. 2，14. 7士0. 2， 17. 0士0. 2，18. 3士0. 2,21. 2士0. 2,22. 5士0. 2,24. 5士0. 2,25. 7士0. 2 有特征峰。
6.根據權利要求5所述的拉帕替尼亞胺對甲苯磺酸鹽晶型，其特征在于使用Cu-Ka 輻射，以2 θ角度表示的粉末X-射線衍射在4. 9士0. 2,8. 8士0. 2，10. 9士0. 2，12. 6士0. 2， 14. 7 + 0. 2, 15. 2 + 0. 2, 16. 0 + 0. 2, 17. 0 + 0. 2, 17. 6 + 0. 2, 18. 3 + 0. 2, 21. 2 + 0. 2, 22. 5士0. 2,24. 5士0. 2,25. 7士0. 2,26. 4士0. 2,28. 5士0. 2,29. 4士0. 2 有特征峰。
7.制備如權利要求1 3任一項所述的拉帕替尼亞胺晶型的制備方法，步驟如下將拉帕替尼亞胺粗品，加熱溶解于有機溶劑中，抽濾，濾液降溫析晶，得拉帕替尼亞胺晶型；其中有機溶劑選自醚類或酯類或乙腈或Cl ClO的醇類或C3 ClO的酮類中的一種或多種。
8.制備如權利要求4 6任一項所述的拉帕替尼亞胺對甲苯磺酸鹽晶型的制備方法， 步驟如下將拉帕替尼亞胺粗品，溶解于有機溶劑中，抽濾，濾液加入對甲苯磺酸，室溫析晶，得拉帕替尼亞胺對甲苯磺酸鹽晶型；其中有機溶劑選自醚類或酯類或乙腈或Cl ClO的醇類或C3 ClO的酮類中的一種或多種。
全文摘要
本發明涉及一種酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼的關鍵中間體化合物I的晶型，簡稱拉帕替尼亞胺晶型，及其對甲苯磺酸鹽晶型，簡稱化合物II的晶型，及其制備方法。本發明的拉帕替尼亞胺結晶經粉末X-射線衍射檢測，確定為一種晶體形狀；拉帕替尼亞胺對甲苯磺酸鹽結晶經粉末X-射線衍射檢測，確定為一種晶體形狀；本發明提供的兩種晶型，其優點在于，能夠將拉帕替尼亞胺從反應液中分離并提純，對于提高拉帕替尼的質量有十分積極的意義，并且制備工藝簡單，十分適宜工業化生產。
文檔編號C07D405/04GK102453025SQ20101051050
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月18日 優先權日2010年10月18日
發明者冷傳新, 張進, 林棟 , 王丙忠, 王晶翼, 羅寶鵬, 范傳文 申請人:齊魯制藥有限公司