專利名稱：O-酰基化氨基酸及其鹽作為不對稱有機合成反應催化劑的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及化學領域，特別涉及有機小分子化合物的新應用。
背景技術：
近年來，社會上對手性光學活性物質的需求越來越多。手性光學活性物質的獲得 主要有三種手段，一是對天然外消旋體物質進行拆分，二是人工不對稱合成，三是底物誘導 的不對稱催化反應。不對稱催化反應主要包括金屬催化(過渡金屬配合物)、酶催化和有 機小分子催化三類反應。有機小分子催化在早期由于對映選擇性不高，并不為人們所重視。 直到2000年List等報道了脯氨酸催化的直接不對稱Aldol反應當底物為芳香醛時對映 體過量(ee)達到76%，當底物為異丁醛時ee值高達96%，而引起了學術界的廣泛關注，并 掀起了有機小分子催化不對稱有機合成反應的研究高潮。近十年來，盡管有機小分子催化劑在不對稱催化領域的研究取得了很大成功，但 文獻報道的有機小分子催化劑的結構越來越復雜，其合成路線越來越長，難度越來越大，部 分有機小分子催化劑的合成還需要昂貴的試劑或繁瑣的分離純化過程，導致合成成本越來 越高，已經失去了有機小分子催化劑原本具有的合成原料價廉易得、合成成本低的優勢。因 此，迫切需要開發一類可用于不對稱催化反應，且合成原料價廉易得、合成成本低的有機小 分子催化劑。不對稱有機合成反應包括不對稱Aldol反應、不對稱Mannich反應、不對稱 Michael加成反應等。Aldol反應(羥醛縮合反應)是一類重要的C-C鍵形成反應，其反應 產物羥基酮、羥基酯和羥基醛等都是有機合成和藥物合成中的重要中間體。2008年有 學者對二十種天然氨基酸作為有機小分子催化劑催化直接不對稱Aldol反應進行了系統 研究，結果發現，除了半胱氨酸沒有催化效果外，其它天然氨基酸都具有催化效果且ee值 達到70%以上。因此，目前用于催化直接不對稱Aldol反應的有機小分子催化劑主要有環 狀二胺手性衍生物-質子酸、尼古丁代謝物生物堿、除半胱氨酸以外的天然氨基酸及其衍 生物、多肽及多肽接枝的胺類化合物等。Marmich反應也是一種重要的反應類型，其顯著特 征是在形成C-C鍵的同時還形成C-N鍵。氨基羰基化合物是生物學上的重要化合物，而 不對稱Marmich反應就是制備手性β _氨基羰基化合物非常有用的方法。從原子經濟學角 度出發，直接一鍋三組分不對稱Marmich反應是最方便、最經濟的方法。目前，用于催化直 接一鍋三組分不對稱Marmich反應的有機小分子催化劑主要有脯氨酸及其衍生的四氮唑、 無環天然氨基酸及其衍生物、手性磷酸物等。但這些有機小分子催化劑多數只能在有機相 或者只能在含水或不含水的強極性有機相中催化不對稱有機合成反應。例如，天然氨基酸 及其極性衍生物由于溶解性的原因，只能在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)和N-甲 基吡咯烷酮(NMP)等強極性有機溶劑中催化不對稱有機合成反應，而這些強極性有機溶劑 會為手性產物的分離純化帶來巨大的困難。
發明內容
有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于開發一類可用于催化不對稱有機合成反 應，且合成原料價廉易得、合成成本低的有機小分子催化劑。為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案0-酰基化氨基酸及其鹽作為不對稱有機合成反應催化劑的應用，所述0-酰基化 氨基酸為0-酰基化L-蘇氨酸或0-酰基化L-絲氨酸。進一步，所述0-酰基化L-蘇氨酸為0-烷酰基L-蘇氨酸或0-芳酰基L-蘇氨酸； 所述0-酰基化L-絲氨酸為0-烷酰基L-絲氨酸或0-芳酰基L-絲氨酸；進一步，所述0-酰基化L-蘇氨酸為O-C1 C2tl烷酰基L-蘇氨酸或0-取代苯甲 酰基L-蘇氨酸；所述0-酰基化L-絲氨酸為O-C1 C2tl烷酰基L-絲氨酸或0-取代苯甲酰 基L-絲氨酸；進一步，所述0-酰基化L-蘇氨酸為0- 丁酰基L-蘇氨酸、0-己酰基L-蘇氨酸、 0-辛酰基L-蘇氨酸、0-癸酰基L-蘇氨酸、0-十二碳酰基L-蘇氨酸、0-十六碳酰基L-絲 氨酸、0-十八碳酰基L-蘇氨酸、0-叔戊酰基L-蘇氨酸或0-對叔丁苯甲酰基L-蘇氨酸； 所述0-酰基化L-絲氨酸為0- 丁酰基L-絲氨酸、0-己酰基L-絲氨酸、0-辛酰基L-絲氨 酸、0-癸酰基L-絲氨酸、0-十二碳酰基L-絲氨酸、0-十六碳酰基L-絲氨酸、0-十八碳酰 基L-絲氨酸、0-叔戊酰基L-絲氨酸或0-對叔丁苯甲酰基L-絲氨酸；進一步，所述0-酰基化L-蘇氨酸為0-辛酰基L-蘇氨酸或0-對叔丁苯甲酰基 L-蘇氨酸；所述0-酰基化L-絲氨酸為0-己酰基L-絲氨酸或0-對叔丁苯甲酰基L-絲氨 酸；進一步，所述鹽為鹽酸鹽；進一步，所述不對稱有機合成反應為不對稱Aldol反應或不對稱Marmich反應；進一步，所述不對稱Aldol反應為芳甲醛或雜甲醛與環烷酮或羥基丙酮之間的反應。進一步，所述不對稱Marmich反應為芳甲醛、羥基丙酮與芳胺之間的反應。本發明的有益效果在于本發明提供了 0-酰基化L-蘇氨酸、L-絲氨酸及其鹽作 為不對稱有機合成反應催化劑的應用。L-蘇氨酸(化學名為L-2-氨基-3-羥基丁酸)與 L-絲氨酸(化學名為L-2-氨基-3-羥基丙酸)的結構相近，僅相差一個碳原子。0-酰基化 L-蘇氨酸和0-酰基化L-絲氨酸可分別通過L-蘇氨酸或L-絲氨酸與羧酸酰氯在溶劑如三 氟乙酸中直接酰化反應獲得，具有合成路線短；方法簡單；產物收率高，純度高，不需進一 步純化，可直接作為不對稱催化劑使用；L-蘇氨酸、L-絲氨酸與羧酸酰氯均價廉易得，合成 成本低等優點。大量催化研究發現，0-酰基化L-蘇氨酸和0-酰基化L-絲氨酸都能夠催 化不對稱Aldol反應、不對稱Marmich反應等不對稱有機合成反應，且具有高對映選擇性。 通過對L-蘇氨酸和L-絲氨酸的羥基進行0-酰基化，一方面封閉了活潑羥基，阻止了活潑 羥基對催化反應可能產生的干擾；另一方面引入了具有疏水性質的酰基，從而使酰基化后 的L-蘇氨酸和L-絲氨酸因既含有強親水的氨基和羧基又含有疏水的酰基而具有了表面活 性，同時其手性不受影響，成為了一類在有機相、水相、以及有機相和水相并存條件下均能 發揮優良催化作用的手性催化劑，在不對稱催化領域具有廣闊的應用前景。此外，具有不同 碳鏈長度和不同結構的0-酰基化L-蘇氨酸和0-酰基化L-絲氨酸在不同極性條件的溶劑
4中可能會表現出不同的不對稱催化效果。換句話說，在不同極性條件的溶劑中進行的不同 類型的不對稱有機合成反應，能夠發揮最佳不對稱催化效果的0-酰基化L-蘇氨酸和0-酰 基化L-絲氨酸可能會有不同的碳鏈長度和不同的結構。由于羧酸除了有不同的碳鏈長度 外，還可以有不同的結構包括脂肪羧酸(飽和及不飽和的)、脂環羧酸和芳香羧酸等，還可 以有不同的羧基數目包括一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸等，因此，由其酰化獲得的0-酰基 化L-蘇氨酸和0-酰基化L-絲氨酸有很大的結構空間可以供不同類型和條件的不對稱有 機合成反應篩選，工業實際應用前景好。
具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對本發明的優選實施例進 行詳細的描述。優選實施例中產物的反順比(即反式產物與順式產物的摩爾比)通過核磁共振 氫譜(1H NMR)和高效液相色譜(HPLC)分析確定，反式產物或順式產物的ee值通過高效液 相色譜分析確定。實施例1、0-酰基化L-蘇氨酸和0-酰基化L-絲氨酸的制備在干燥的反應容器中加入三氟乙酸150mL以及L-蘇氨酸0. 5mol (59. 56g)或L-絲 氨酸0. 5mol (52. 545g)，密閉攪拌使完全溶解，冷卻至0°C攪拌30分鐘，再一次性加入羧酸 酰氯lmol，(TC繼續攪拌10分鐘，然后升至室溫攪拌6小時(在該過程中應保證體系無水且 密閉以防止氯化氫氣體溢出影響產率)，再冷卻至0°C攪拌30分鐘，加入無水乙醚500mL， 0°C攪拌至出現大量白色沉淀，再加入無水乙醚500mL，升至室溫靜置6 8小時，抽濾，濾餅 用無水乙醚洗滌3次，65°C干燥，即得0-酰基化L-蘇氨酸鹽酸鹽或0-酰基化L-絲氨酸鹽 酸鹽，產率85 % 97 %，純度> 99 %，不需要進一步純化，可直接用于后續催化反應。實施例2、0_酰基化L-蘇氨酸催化對硝基苯甲醛與環己酮的直接不對稱Aldol反 應在反應容器中加入對硝基苯甲醛IOmmol (1. 5112g)、環己酮25mmol (2. 4535g)、 0-酰基化L-蘇氨酸鹽酸鹽0. 2 1. Ommol、三乙胺0. 5mmol (0. 0506g)和水lmL，室溫攪拌
反應，用薄層色譜法監測反應進程。反應完畢后分離產物，測定產物的反順比和ee值。具 體反應條件和結果見表1。表1 0-酰基化L-蘇氨酸催化對硝基苯甲醛與環己酮的直接不對稱Aldol反應
O OH
催化劑
^NO, 溶劑，室溫
權利要求
O 酰基化氨基酸及其鹽作為不對稱有機合成反應催化劑的應用，所述O 酰基化氨基酸為O 酰基化L 蘇氨酸或O 酰基化L 絲氨酸。
2.根據權利要求1所述的0-酰基化氨基酸及其鹽的應用，其特征在于所述0-酰基 化L-蘇氨酸為0-烷酰基L-蘇氨酸或0-芳酰基L-蘇氨酸；所述0-酰基化L-絲氨酸為 0-烷酰基L-絲氨酸或0-芳酰基L-絲氨酸。
3.根據權利要求2所述的0-酰基化氨基酸及其鹽的應用，其特征在于所述0-酰基 化L-蘇氨酸為O-C1 C2tl烷酰基L-蘇氨酸或0-取代苯甲酰基L-蘇氨酸；所述0-酰基化 L-絲氨酸為O-C1 C2tl烷酰基L-絲氨酸或0-取代苯甲酰基L-絲氨酸。
4.根據權利要求3所述的0-酰基化氨基酸及其鹽的應用，其特征在于所述0-酰基 化L-蘇氨酸為0- 丁酰基L-蘇氨酸、0-己酰基L-蘇氨酸、0-辛酰基L-蘇氨酸、0-癸酰基 L-蘇氨酸、0-十二碳酰基L-蘇氨酸、0-十六碳酰基L-絲氨酸、0-十八碳酰基L-蘇氨酸、 0-叔戊酰基L-蘇氨酸或0-對叔丁苯甲酰基L-蘇氨酸；所述0-酰基化L-絲氨酸為0- 丁 酰基L-絲氨酸、0-己酰基L-絲氨酸、0-辛酰基L-絲氨酸、0-癸酰基L-絲氨酸、0-十二 碳酰基L-絲氨酸、0-十六碳酰基L-絲氨酸、0-十八碳酰基L-絲氨酸、0-叔戊酰基L-絲 氨酸或0-對叔丁苯甲酰基L-絲氨酸。
5.根據權利要求4所述的0-酰基化氨基酸及其鹽的應用，其特征在于所述0-酰基 化L-蘇氨酸為0-辛酰基L-蘇氨酸或0-對叔丁苯甲酰基L-蘇氨酸；所述0-酰基化L-絲 氨酸為0-己酰基L-絲氨酸或0-對叔丁苯甲酰基L-絲氨酸。
6.根據權利要求1所述的0-酰基化氨基酸及其鹽的應用，其特征在于所述鹽為鹽酸Τττ . ο
7.根據權利要求1至6任一權利要求所述的0-酰基化氨基酸及其鹽的應用，其特征在 于所述不對稱有機合成反應為不對稱Aldol反應或不對稱Marmich反應。
8.根據權利要求7所述的0-酰基化氨基酸及其鹽的應用，其特征在于所述不對稱 Aldol反應為芳甲醛或雜甲醛與環烷酮或羥基丙酮之間的反應。
9.根據權利要求7所述的0-酰基化氨基酸及其鹽的應用，其特征在于所述不對稱 Mannich反應為芳甲醛、羥基丙酮與芳胺之間的反應。
全文摘要
本發明涉及化合物的新應用，特別涉及O-酰基化氨基酸及其鹽作為不對稱有機合成反應催化劑的應用，所述O-酰基化氨基酸為O-酰基化L-蘇氨酸或O-酰基化L-絲氨酸，其具有合成路線短、方法簡單、產物收率和純度高、合成原料價廉易得、合成成本低等優點，還具有表面活性，在有機相、水相、以及有機相和水相并存條件下對不對稱Aldol反應、不對稱Mannich反應等不對稱有機合成反應均具有良好的催化性能，產率和對映選擇性較高。
文檔編號C07C255/56GK101982447SQ20101029974
公開日2011年3月2日 申請日期2010年9月30日 優先權日2010年9月30日
發明者傅相鍇, 吳傳隆, 李師 申請人:重慶弈派因化工產品有限公司