專利名稱：一種磷酸西他列汀側鏈的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備磷酸西他列汀側鏈即3-. 嗪鹽酸鹽的新路線。氟甲基_[1，2，4]三唑[4,3-a]哌
背景技術：
3-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3_a]哌嗪鹽酸鹽，是美國默克公司開發的新藥磷酸 西他列汀的重要中間體。磷酸西他列汀是于2006年獲美國FDA批準上市的用于治療II型 糖尿病的新藥。當人體血糖水平升高時，磷酸西他列汀能夠通過有效抑制二肽基肽酶-4 (DPP-4) 從而達到促進兩種腸促胰島素——胰高血糖素樣多肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP)激活胰島細胞的G蛋白偶聯受體從而促進胰島素的釋放，而胰島素則能夠降低血糖。 相對于現有降糖藥物而言，磷酸西他列汀不會產生低血糖。而且對血脂及血壓也有好處，可 能抑制食欲及減輕體重，尤其是對胰島素B細胞可能有保護作用，因此是一種比較好的降 血糖藥。W02004103276公開了以甘氨酸甲酯(與2_(N-叔丁氧羰基)氨基乙醛經還原胺化 得N-(N-叔丁氧羰基)乙基甘氨酸甲酯，然后用芐氧羰酰氯(Cbz-Cl)保護仲氨基，繼而在 酸性條件下脫叔丁氧羰基得N-芐基-N-乙基甘氨酸，在三甲基鋁作用下環合、氫解脫Cbz 保護基后再用叔丁氧羰基保護仲氨基得2-硫酮-4- (N-叔丁氧羰基)-哌嗪，再與三甲基氧 鐺四氟硼酸反應得相應的甲氧基亞胺化合物，與胼作用，再與酸酐或酰氯作用，進一步在甲 氧基乙醇中熱環合得3-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]-4-(N-叔丁氧羰基)哌嗪，在酸 性條件下(如鹽酸二噁烷溶液)脫保護得3-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]哌嗪。但該 路線較長，且用到了較為昂貴的Me30BF4，采用保護基，增加了上保護和脫保護的步驟，較為 繁瑣。
權利要求
一種結構如式(1)所示的3 三氟甲基 [1，2，4]三唑[4，3 a]哌嗪鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟a)用硫化試劑使結構如式(2)所示的2 哌嗪酮硫化得到結構如式(4)所示的2 哌嗪硫酮；所述的硫代試劑為五硫化二磷或者結構如式(3)所示的Lawesson試劑；b)使式(5)所示的三氟乙酸肼和2 哌嗪硫酮通過Pellizzari反應環合、加入鹽酸成鹽，即得到目標產物3 三氟甲基 [1，2，4]三唑[4，3 a]哌嗪鹽酸鹽；式1 式2 式3式4 式5。FDA0000027572010000011.tif,FDA0000027572010000012.tif
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應步驟a)中，所述硫化反應以下列 一種或任意幾種溶劑的混合物作為反應溶劑四氫呋喃、乙腈、1，4_ 二氧雜環己烷。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于反應步驟a)的反應溫度為15 60°C。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應步驟a)中，所述五氧化二磷與 2-哌嗪酮的投料摩爾比為1 1. 2 1 ；或者所述Lawesson試劑與2-哌嗪酮的投料摩爾 比為0. 6 1. 0 1。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應步驟b)中，所述Pellizzari反應 以下列一種或任意幾種溶劑的混合物作為反應溶劑正丁烷、乙醇、吡啶。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于反應步驟b)的Pellizzari反應溫度 為 60 120°C。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應步驟b)中，所述的2-哌嗪硫酮與 三氟乙酸胼的投料摩爾比為1 1.4 1。
8.根據權利要求1 7之一所述的制備方法，其特征在于反應步驟b)中，所述的三氟 乙酸胼和2-哌嗪硫酮在乙酸鈉的存在下進行環合。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的乙酸鈉與三氟乙酸胼的投料摩 爾比為1 1. 2 1。
全文摘要
本發明公開了一種結構如式1所示的磷酸西他列汀側鏈的制備方法，包括如下步驟a)用硫化試劑使結構如式2所示的2-哌嗪酮硫化得到結構如式4所示的2-哌嗪硫酮；所述的硫代試劑為五硫化二磷或者結構如式3所示的Lawesson試劑；b)使式5所示的三氟乙酸肼和2-哌嗪硫酮通過Pellizzari反應環合、加入鹽酸成鹽，即得到目標產物3-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]哌嗪鹽酸鹽。本發明方法不僅路線較短，原料便宜易得，同時操作簡單，各步收率較高，成本相對較低。
文檔編號C07D487/04GK101973997SQ20101029959
公開日2011年2月16日 申請日期2010年9月30日 優先權日2010年9月30日
發明者余長泉, 夏鈴潔, 楊健 申請人:浙江大學