專利名稱：低吸濕性阿立哌唑晶體Ⅳ、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種阿立哌唑(Aripiprazole)的新結構晶體，即本發明定義的具有低吸濕性的阿立哌唑晶體IV，以及該晶體IV的制備方法和應用。
背景技術：
阿立哌唑，化學名稱，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]_3，4_ 二氫-2 (IH)-喹啉酮，是一種可用于治療精神分裂癥的精神病藥物化合物。第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集(1996年10月6 8日)指出，阿立哌唑無水晶體可以以晶體I和晶體II晶體存在。阿立哌唑晶體I可通過阿立哌唑的乙醇溶液結晶或80°c下加熱阿立哌唑水合物而制備；而阿立哌唑晶體II可通過130 140°C下加熱無水阿立哌唑15小時制備。專利WO 03/026659還公開了阿立哌唑晶體A、B、C、D、E、F、 G七種晶型。但通過以上方法制備的晶體I有顯著的吸濕性，晶體II及其他七種晶體不易以良好的可重復性的工業規模制備。WO 2008/051541提供了一種制備無水阿立哌唑的方法。將阿立哌唑或其與酸形成的鹽加熱溶于水溶性的有機溶劑，加堿調PH后，脫色，70°C加水使混合液含水至少為5%， 于25 78°C播晶種阿立哌唑晶體I，攪拌冷卻至15 25°C，維持結晶2小時以上，得到的結晶在不超過80°C下進行真空干燥，即得。該方法獲得的阿立哌唑在60 65°C溫度和100% 濕度水平的干燥器中M小時，吸濕量為1. 8 3. 2%，仍不能令人滿意。CN 101579344A公開了一種制備低吸濕性阿立哌唑的方法。通過特定的加工順序形成其定義為的水合物A作為中間產物，然后進行適宜的加熱轉化為低吸濕性的阿立哌唑，其中，水合物A的制備需要對其定義為常規水合物的物質進行研磨。該方法工藝繁瑣， 控制條件嚴格，大規模工業化生產有一定困難。
發明內容
鑒于上述情況，本發明將可提供一種具有低吸濕性的阿立哌唑(Aripiprazole) 新結構晶體，即本發明定義的晶體IV。本發明還將進一步提供該晶體IV的一種制備方法， 以及其在轉化為其它低吸濕性晶體上的應用。本發明所稱的低吸濕性阿立哌唑晶體IV的晶體結構的表征可包括1)在CuKa源的X射線衍射圖譜中，其特征峰為2 θ =11.6°、17.4°、18.6°、 19. 9° ,23. 2° ,24. 5° ,27. 0° ；2)差示熱量掃描分析中，分別在117. 8°C和141. 6°C處有吸熱峰；3)熱重分析中，分別在110. 3°C 117.8°〇和四1.21 337. 3°C有兩次失重(升溫速率:10°c /min)。試驗結果顯示，本發明上述阿立哌唑晶體IV，在60°C溫度和92. 5%濕度環境中， M小時的吸濕量彡0.05%。本發明使用的分析方法
(I)X-射線衍射使用CiK40KV，30mA)作為具有廣角測角儀的X射線源、1°散射狹縫、0. 30mm光截獲狹縫、石墨二次單色器和閃爍計算器。在2 θ連續掃描模式下，以4.0° /min的掃描速度、在2° 80°的范圍內以0.02°的掃描步長完成數據采集。(2)熱重/差熱分析將樣品5 IOmg置于卷縮的鋁盤中，并在15 400°C和干燥氮氣下以10°C /min 的加熱速率加熱，a-氧化鋁用作標準物質。(3)吸濕性試驗方法取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高位15mm)，于試驗前一天置于適宜的恒溫干燥器(60°C /92. 5% RH)，精密稱定重量為叫。取供試品平鋪于上述稱量瓶中，供試品厚度約為1mm，精密稱定重量為m2。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下M 小時；蓋好稱量瓶蓋子，精密稱定重量m3。按下述公式計算增重(吸濕)％ :
權利要求
1.低吸濕性阿立哌唑晶體IV，其特征是1)在CuKa源的X射線衍射圖譜中的2Θ角為11.6°、17.4°、18.6°、19.9°、 23.2°、24. 5° ,27. 0° 處有特征峰；2)差示熱量掃描分析中在117.8°C和141. 6°C處有吸熱峰；3)熱重分析中分別在110.3°C 117. 8°C和291. 2°C 337. 3°C有兩次失重。
2.制備權利要求1所述低吸濕性阿立哌唑晶體IV的方法，其特征是按下述步驟進行 1'將任意形態的阿立哌唑溶解于由N，N- 二甲基酰胺與CV4醇組成的混合溶劑，2':將上步溶液于< 10°C條件靜置，充分析出晶體，必要時可向溶液中加入所說晶體 IV的晶種誘導析晶，3':將上步得到的晶體于< 70°C條件下充分干燥，得到所說目標產物晶體IV， 上述第1'步中所說的N，N-二甲基酰胺為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺， 用混合溶劑溶解阿立哌唑時，阿立哌唑、N, N- 二甲基酰胺和Cy醇三者的質量/體積/體積比例為1 (1 2) (5 8)。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征是所說第1'步的溶解在55°C 65°C條件下進行。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征是所說第2'步的析晶在0 10°C條件下進行。
5.如權利要求2所述的制備方法，其特征是所說第2'步的析晶時間為1 15小時。
6.如權利要求3所述的制備方法，其特征是第3'步所得晶體在50°C 60°C條件下干O
7.如權利要求2或6所述的制備方法，其特征是第3'步所得晶體在常壓下至少干燥 11小時，或者在真空度彡0. 085MPa減壓至少干燥8小時。
8.以權利要求1的阿立哌唑晶體IV為原料制備具有低吸濕性阿立哌唑晶體I的方法， 其特征是將所說的阿立哌唑晶體IV在75。C 100°C溫度下至少加熱40小時，得到所說的阿立哌唑晶體I目標產物。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征是所說的加熱溫度為75°C 85°C。
10.如權利要求8或9所述的制備方法，其特征是在所說加熱溫度條件下，常壓維持至少45小時，或者在真空度彡0. 085MPa減壓維持至少40小時。
全文摘要
低吸濕性阿立哌唑晶體IV、制備方法及其應用。該晶體IV在CuKα源的X射線衍射圖譜中的2θ角為11.6°、17.4°、18.6°、19.9°、23.2°、24.5°、27.0°處有特征峰；差示熱量掃描分析中在117.8℃和141.6℃處有吸熱峰；熱重分析中分別在110.3℃～117.8℃和291.2℃～337.3℃有兩次失重。該晶體IV的性質穩定，制備方法簡單，并可通過簡單的加熱即能轉化為低吸濕性的阿立哌唑晶體I，為藥物制劑領域提供更多形式便于制劑生產的低吸濕性阿立哌唑晶體。
文檔編號C07D215/227GK102372672SQ201010260979
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月24日 優先權日2010年8月24日
發明者張小娟, 賈春榮 申請人:重慶圣華曦藥業股份有限公司