專利名稱：一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，涉及一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制作方法。
背景技術：
舒巴坦鈉是β內(nèi)酰胺酶抑制藥，與青霉素類和頭孢菌素類抗生素合用時有協(xié)同 抗菌作用，可使對青霉素類和頭孢菌素類抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌、流感桿菌、大腸桿 菌、脆弱類桿菌等的最小抑菌濃度(MIC)降到敏感范圍之內(nèi)。目前使用的舒巴坦鈉原料藥主要采用結晶溶媒法生產(chǎn)，其生產(chǎn)方法是將舒巴坦 酸加入反應溶媒(乙酸乙酯、丙酮、乙醇或甲醇等)中溶解，加入活性炭脫色，過濾，制得舒 巴坦酸溶液。加入計算量的異辛酸鈉，至反應液全白，停止攪拌。結晶完全后，經(jīng)離心甩干， 洗滌，真空干燥等操作制得舒巴坦鈉。在上述方法中，因不同溶媒極性、晶體溶解度等有差異，舒巴坦鈉化學結晶過程中 其晶核形成速度與晶粒成長速度相對大小等有差異，其產(chǎn)品晶態(tài)差異性較大，所以選用不 同溶媒制得的成品晶態(tài)各不相同，外形類似圓盤體、圓柱體、圓錐或扇形體、針狀體等，其中 圓柱體、圓錐或扇形體流動性較好，其余兩類晶形物料，流動性差，分裝時易產(chǎn)生裝量差異； 且結晶溶媒法生產(chǎn)會留下溶媒殘留，有異物，濁度等，且與國內(nèi)大量生產(chǎn)的凍干原料藥因制 備工藝不同不能較好的配伍混粉，均一性、流動性較差，混合品種匹配性差，質量不穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制作方法。本發(fā)明采取的技術方案是，一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制備方法，其包括如下步 驟(1)制備質量濃度為10 60%的舒巴坦酸的水的懸浮液，在溫度為17 23°C，攪 拌條件下，將碳酸氫鈉加入到上述舒巴坦酸的水的懸浮液中，上述懸浮液中的舒巴坦酸和 碳酸氫鈉的質量比為2 4 1，控制pH為5. 3 5. 5，反應時間為50 70min，得舒巴坦 鈉原料藥液；(2)將上述舒巴坦鈉原料藥液經(jīng)三級過濾器過濾，成為無菌藥液；(3)將上述無菌藥液均勻灌入凍干機料盤中，設定-40 -10°C凍結1 6小時， 然后設定隔板溫度-10 10°C，保持1 10小時，再設定隔板溫度10 20°C干燥1 20 小時，再然后設定隔板溫度20 50°C干燥1 30小時，最后設定隔板溫度50 65°C干燥 1 20小時；(4)將步驟(3)制得的凍干粉磨碎、混勻，得凍干舒巴坦鈉原料藥。本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明在經(jīng)大量小試、放大試驗后，掌握了本發(fā)明的生產(chǎn)工 藝，并經(jīng)生產(chǎn)試驗測定質量穩(wěn)定可靠，產(chǎn)品澄明度指標優(yōu)，含量高，且能夠去除溶媒法生產(chǎn) 的溶媒殘留、澄明度異物、濁度等不良因素。以下是結晶溶媒法與本發(fā)明的優(yōu)缺點比較
(1)結晶溶媒法生產(chǎn)所需生產(chǎn)環(huán)節(jié)、生產(chǎn)設備較多，液態(tài)物料經(jīng)精密過濾后還需經(jīng) 潔凈區(qū)結晶罐、離心甩干機、真空干燥機等設備及人工操作環(huán)節(jié)，物料受異物污染環(huán)節(jié)多， 且部分設備高速運轉中有時會脫落金屬碎屑、纖維等物直接落入產(chǎn)品中；人工操作環(huán)節(jié)多 也會造成毛、點等異物污染。而凍干法經(jīng)精密過濾后，直接經(jīng)潔凈管路送入設備中，在萬級 局部百級潔凈環(huán)境下操作，受外界污染幾率很低，因而凍干法產(chǎn)品澄明度檢測指標優(yōu)于溶 媒法產(chǎn)品。(2)溶媒法產(chǎn)品經(jīng)離心甩干后，需清洗濾餅，洗液經(jīng)分布淋洗至濾餅上，沖洗效果 不會完全均勻，不可避免的會有少量溶媒殘留在產(chǎn)品中，這些殘留溶媒對使用藥品的人群 是有影響的，有時還會使產(chǎn)品容易變黃。而凍干法在本環(huán)節(jié)不使用溶媒，因而不會有殘留污染。
本發(fā)明使用舒巴坦酸、碳酸氫鈉在水溶液中反應，操作簡便，指標易控制，生產(chǎn)成 本低，不使用化工溶媒，對環(huán)境無污染。藥液經(jīng)凍干機冷凍干燥，在萬級局部百級無菌環(huán)境中操作，易控制異物、微生物的 污染。本發(fā)明相對于結晶溶媒法，還有如下優(yōu)點1、環(huán)保凍干工藝生產(chǎn)，無易燃易爆原輔料使用，生產(chǎn)場地無防爆要求，對環(huán)境無 污染。2、安全水溶液反應，無溶媒殘留，澄明度指標控制好，患者使用安全。3、成本優(yōu)勢無溶媒使用，設備自動化程度高，人工少，成本低，收率高。4、復合藥品配伍優(yōu)勢與凍干法生產(chǎn)的大量抗生素配伍制得復合產(chǎn)品，由于工藝 過程相近，其混合均勻性、流動性均優(yōu)于采用溶媒舒巴坦鈉與凍干原料藥混合產(chǎn)品。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明涉及一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制作方法，其步驟是(1)在注射用水中，加入舒巴坦酸，制成質量百分比濃度為50%的舒巴坦酸懸浮 液，在溫度為20°C，攪拌條件下，向上述舒巴坦酸懸浮液中加入碳酸氫鈉，所述舒巴坦酸和 碳酸氫鈉的質量比為25 8，加入碳酸氫鈉控制pH為5.4，反應時間為60!^11;上述舒巴坦酸選用雜質含量小于0. (重量百分比)的優(yōu)質原料；碳酸氫鈉選 用藥用級產(chǎn)品。(2)上述藥液經(jīng)三級過濾器過濾，成為無菌藥液；(3)將上述無菌藥液均勻灌入凍干機料盤中，設定-40°C凍結4小時，然后設定隔 板溫度5°C保持約5小時，再設定隔板溫度20°C干燥6小時，再然后設定隔板溫度50°C干燥 15小時，最后設定隔板溫度55°C干燥18小時。所述凍干機內(nèi)有15至17層不銹鋼板，是中空的，里面通的硅油是制冷或加熱的介 質，所述隔板溫度指的是隔板內(nèi)硅油的溫度，與放在隔板上料盤內(nèi)的藥液溫度有些偏差。(4)將步驟(3)制得的凍干粉磨粉機磨粉后，將藥品裝入混粉機，混合均勻。然后 稱量、內(nèi)包、外包，產(chǎn)品冷藏保存。實施例2
本發(fā)明涉及一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制作方法，其步驟是(1)在注射用水中，加入舒巴坦酸，制成質量分數(shù)為10%的舒巴坦酸懸浮液，在溫 度為17°C，攪拌條件下，向上述舒巴坦酸懸浮液中加入碳酸氫鈉，所述舒巴坦酸和碳酸氫鈉 的質量比為4 1，用碳酸氫鈉控制pH為5.5，反應時間為50min;上述舒巴坦酸選用雜質含量小于0. (重量百分比)的優(yōu)質原料；碳酸氫鈉選 用藥用級產(chǎn)品。(2)上述藥液經(jīng)三級過濾器過濾，成為無菌藥液；(3)將上述無菌藥液均勻灌入凍干機料盤中，設定-20°C凍結1小時，然后設定隔 板溫度-10°C保持約1小時，再設定隔板溫度10°c干燥20小時，再然后設定隔板溫度20°C 干燥30小時，最后設定隔板溫度65°C干燥1小時；(4)將步驟(3)制得的凍干粉磨粉機磨粉后，將藥品裝入混粉機，混合均勻。然后 稱量、內(nèi)包、外包，產(chǎn)品冷藏保存。實施例 3本發(fā)明涉及一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制作方法，其步驟是，(1)在注射用水中，加入舒巴坦酸，制成質量分數(shù)為60%的舒巴坦酸懸浮液，在溫 度為23°C，攪拌條件下，向上述舒巴坦酸懸浮液中加入碳酸氫鈉，所述舒巴坦酸和碳酸氫鈉 的質量比為2 1，用碳酸氫鈉控制pH為5.3，反應時間為70min;上述舒巴坦酸選用雜質含量小于0. (重量百分比)的優(yōu)質原料；碳酸氫鈉選 用藥用級產(chǎn)品。(2)上述藥液經(jīng)三級過濾器過濾，成為無菌藥液，(3)將上述無菌藥液均勻灌入凍干機料盤中，設定-10°C凍結6小時，然后設定隔 板溫度10°c保持約10小時，再設定隔板溫度15°C干燥1小時，再然后設定隔板溫度30°C干 燥1小時，最后設定隔板溫度50°C干燥20小時；(4)將步驟(3)制得的凍干粉磨粉機磨粉后，將藥品裝入混粉機，混合均勻；然后 稱量、內(nèi)包、外包，產(chǎn)品冷藏保存。
權利要求
一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制備方法，其特征是其包括如下步驟(1)制備質量濃度為10～60％的舒巴坦酸的水的懸浮液，在溫度為17～23℃，攪拌條件下，將碳酸氫鈉加入到上述舒巴坦酸的水的懸浮液中，上述懸浮液中的舒巴坦酸和碳酸氫鈉的質量比為2～4∶1，控制pH為5.3～5.5，反應時間為50～70min，得舒巴坦鈉原料藥液；(2)將上述舒巴坦鈉原料藥液經(jīng)三級過濾器過濾，成為無菌藥液；(3)將上述無菌藥液均勻灌入凍干機料盤中，設定 40～ 10℃凍結1～6小時，然后設定隔板溫度 10～10℃，保持1～10小時，再設定隔板溫度10～20℃干燥1～20小時，再然后設定隔板溫度20～50℃干燥1～30小時，最后設定隔板溫度50～65℃干燥1～20小時；(4)將步驟(3)制得的凍干粉磨碎、混勻，得凍干舒巴坦鈉原料藥。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，涉及一種凍干舒巴坦鈉原料藥的制作方法，包括如下步驟，(1)向舒巴坦酸懸浮液中加入碳酸氫鈉，得舒巴坦鈉原料藥液；(2)上述藥液經(jīng)過濾器過濾；(3)將上述無菌藥液均勻灌入凍干機料盤中，設定-40～-10℃凍結1～6小時，然后設定隔板溫度-10～10℃，保持1～10小時，再設定隔板溫度10～20℃干燥1～20小時，再然后設定隔板溫度20～50℃干燥1～30小時，最后設定隔板溫度50～65℃干燥1～20小時；(4)將步驟(3)制得的凍干粉磨碎、混勻，得凍干舒巴坦鈉原料藥。本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品澄明度指標優(yōu)，含量高，且能夠去除溶媒法生產(chǎn)的溶媒殘留、澄明度異物、濁度等不良因素。
文檔編號C07D499/86GK101914104SQ20101025841
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權日2010年8月20日
發(fā)明者康麗霞, 張麗云, 李佩服, 李惠英, 焦瑞恒, 王鵬輝, 田炳光, 辛樂川, 鄭俊修 申請人:石家莊中碩藥業(yè)集團有限公司;河北聯(lián)合制藥有限公司