專利名稱：常山酮氫溴酸鹽及其類似物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種常山酮氫溴酸鹽及其類似物的合成方法。
背景技術：
胃山|| (Halofuginone,WR237645) {7-bromo-6-chloro-3-[ (3-hydroxy-2-piperi dinyl)-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone}，又名溴氯常山酮、鹵喹酮、鹵夫酮。是一種 從植物常山(Dichroa febrifuga，in China)中分離出來的喹唑啉酮類生物堿_ (Febrifugine)的鹵代衍生物
權利要求
一種常山酮氫溴酸鹽及其類似物的合成方法，其特征在于它包括的步驟R1為三氯乙基、2，2 二甲基三氯乙基、乙基、芐基、叔丁基、C1 C6的烷基、單取代或者多取代的苯基、單取代或者多取代的芐基，取代基為C1 C4的烷基、C1 C6的烯基、C1 C6的炔基、C1 C4的烷氧基、硝基或鹵素；R2、R3、R4和R5分別為氫、氯、溴、碘、甲氧基、C1 C4的烷基、C1 C6的烯基、C1 C6的炔基，R2和R3、或者R3和R4、或者R4和R5為 OCH2O ；R6和R7分別為C1 C4的烷基，或者R6和R7為 (CH2)4 ， (CH2)4 ；R8為C1 C6的取代的或者未取代的α 鹵代烯烴；具體步驟為步驟1化合物2在堿溶液中反應，惰性有機溶劑萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥靜置；旋干溶劑得到紅色粘稠液體，減壓蒸餾，收集61Pa，95℃餾分，得到化合物3的白色固體；步驟2化合物3、有機或者無機堿，在惰性有機溶劑中于 20℃ 50℃條件下反應，然后加入酰氯或者酸酐；反應結束后，加入飽和Na2CO3溶液，攪拌；乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥靜置。旋干溶劑得到淡黃色粘稠液體，減壓蒸餾，即得到化合物4的白色固體；步驟3化合物4與有機堿在惰性有機溶劑中，加熱回流，反應完后，冷卻至室溫，旋干，抽干溶劑，得到深紅色粘稠流體，即化合物5；將化合物5在惰性有機溶劑中與α 鹵代烯烴反應，加入飽和Na2CO3溶液，旋除大部分溶劑后，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥靜置；旋干溶劑的棕紅色粘稠液體，得到化合物6；步驟4化合物6在惰性有機溶劑中與還原劑在 20℃ 50℃反應，水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，旋干得無色液體，即化合物7；步驟5化合物7與溴代琥珀酰亞胺(NBS)，在水和惰性有機溶劑的混合溶劑中，在 20℃ 50℃反應，飽和Na2S2O3淬滅反應，用飽和Na2CO3洗滌，飽和食鹽水洗滌，干燥靜置；旋干溶劑，得到淡黃色液體，即化合物8；所說的有機溶劑優選為乙腈，惰性有機溶劑為乙酸乙酯；步驟6稱取化合物8與堿溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入化合物11，在 20℃ 50℃攪拌，反應完后，加入蒸餾水，乙酸乙酯稀釋，萃取，飽和食鹽水洗滌，靜置干燥；旋干乙酸乙酯，減壓蒸餾除盡DMF，得到白色固體，即化合物9；所說的堿為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉；步驟7化合物9溶于惰性溶劑與蒸餾水混合溶劑中，加入冰醋酸和鋅粉，室溫攪拌反應；將反應溶液用蒸餾水稀釋后，加入無水K2CO3，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用2mol/L鹽酸溶液洗滌，合并水相，加入無水K2CO3，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥靜置，旋干溶劑得白色固體，即化合物10；步驟8化合物10溶于乙醇中，加熱溶解，冷卻至室溫，靜置，結晶得白色結晶性粉術，即化合物12；步驟9化合物12溶于40％HBr水溶液與H2O混合液中，固體溶解，陳化，抽濾，干燥，得到白色固體即化合物13；HBr(40％水溶液)與H2O的體積比為1∶10 50。FSA00000235888800011.tif
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟1)所說的惰性有機溶劑為乙酸乙 酯、乙醚、二氯甲烷；所說的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺。
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟2)所說的惰性有機溶劑為乙腈、 四氫呋喃、乙酸乙酯；所說的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶；所說 的酰氯或者酸酐為氯甲酸三氯乙酯、乙酰氯、氯甲酸芐酯、二碳酸二叔丁酯、丙烯酰氯、氯甲 酸-2，2-二甲基三氯乙酯；所說的惰性有機溶劑為乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯；所說的堿為 碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟3)所說的惰性有機溶劑為苯、甲 苯、二甲苯，所說的堿為吡咯烷、哌啶、二乙胺；所說的α -鹵代烯烴為烯丙基溴、烯丙基氯、 2-氯-3-溴丙烯、2-溴-2- 丁烯、3-氯-2-甲氧基丙烯。
5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟4)所說的惰性有機溶劑為甲醇、 乙醇等；所說的還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、三氟乙酰氧基硼 氫化鈉、硼氫化鋰。
6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟5)所說惰性有機溶劑為乙酸乙
7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物4的結構為
8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的化合物6的結構為
全文摘要
本發明涉及一種常山酮氫溴酸鹽及其類似物的合成方法。如下式所示，其中，R1為三氯乙基、2，2-二甲基三氯乙基、乙基、芐基、叔丁基、C1-C6的烷基、單取代或者多取代的苯基、單取代或者多取代的芐基；R2、R3、R4分別為氫、氯、溴、碘、甲氧基、C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基，R2和R3、或者R3和R4；以廉價易得的N-烴基取代-3-哌啶酮鹽酸鹽為原料，建立高效、簡潔的合成常山酮氫溴酸鹽(Halofuginone hydrobromide)的通用方法。本合成方法路線簡短、高效，操作方便，條件溫和，避免了金屬試劑的使用，總產率高，產品純度好，適用于工業化。
文檔編號C07D401/06GK101987843SQ20101025772
公開日2011年3月23日 申請日期2010年8月20日 優先權日2010年8月20日
發明者李衛東, 秦濤, 陳莉, 陳貴才 申請人:南開大學;浙江匯能動物藥品有限公司