專利名稱：一種瑞舒伐他汀鈣的制備新方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種制備瑞舒伐他汀鈣的新方法。
背景技術：
本發明的背景技術如下瑞舒伐他汀鈣是全合成單一對映異構體的第三代他汀類藥物，屬于HMG-CoA還原 酶抑制劑，可降低升高的低密度膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和脫輔基蛋白B濃度，同時升 高高密度膽固醇的濃度。可用于原發性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族 性高膽固醇血癥的綜合治療。本品雖具有他汀類藥物共有的藥效基團二羥基庚酸部分，但分子中的其余結構卻 與其它同類藥物迥異，故降脂性能也不相同。經大量臨床試驗確認，本品降低LDL-C、升高 HDL-C的作用優于已上市的其它他汀類藥物(包括現今被公認為效力最強的阿伐他汀)。 并且其作用起效時間也快于阿伐他汀，可使明顯更多的不同病型的血脂紊亂患者達到美國 “國家膽固醇教育計劃(National Cholesterol Education Program, NCEP)”所定的指標， 因此臨床意義重大。本路線以對氟苯甲醛和異丁酰乙酸甲酯為起始原料，經縮合環化、氧化、取代磺酰 化、還原、溴化、膦化、縮合、去保護、水解成鈣鹽等反應(支路線經過水解、氧化得到)得到 瑞舒伐他汀鈣，路線相對較短，操作方便，工藝穩定，成本低，收率高，適合工業化生產。本發明工藝路線三廢處理簡單，未使用重金屬，具有環境有好些性。其目的是提供 一條經濟、安全、高純度、高收率的瑞舒伐他汀鈣合成路線，適合于工業化大規模生產。
發明內容
瑞舒伐他汀鈣合成路線為以氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料， 經縮合反應得4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2 (IH)-二氫嘧啶酮(I)；其 次在反應釜中加入65 68%硝酸、亞硝酸鈉，10 25°C下分批加入中間體I，經氧化反應 得[4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)；接著以乙酸正丁酯、中間 體II、無水碳酸鉀為原料，氮氣保護，及先后加入對甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸鉀經取代 反應得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯 (III)；再以甲苯和中間體III為原料，加熱攪拌使全溶，氮氣保護冷卻，滴加1.5mol/L的二 異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的甲苯溶液經還原反應，得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲 基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(IV)；在反應釜中加入二氯甲烷和中間體IV，滴 加三溴化磷經溴代反應，得N- [5-溴甲基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲 基甲磺酰胺(V)；再往中間體V中加入甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，經取代反應， 得N-[5-( 二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)-6_異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺 (VI) ；VI通過加入四氫呋喃及滴加NaHMDS經膦化反應得(6-「2-[4-(4-氟苯基)-6-異丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-乙烯基」-(4札6幻-2，2-二甲基-[1，3]二惡烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)；最后在反應釜中加入中間體VII、乙腈，反應，加入氯化 鈉固體，攪拌，溶解，分液后處理得最終產品瑞舒伐他汀鈣。我們發明的是一條全合成瑞舒伐他汀鈣的路線，其主環的合成簡單，可操作性強， 非常適合車間放大生產，且工藝路線三廢處理簡單，未使用重金屬，具有環境有好些性。
具體實施例方式下面通過實施例進一步描述瑞舒伐他汀鈣的全合成1、4-(4_氟苯基)-6_異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1Η)_ 二氫嘧啶酮(L)的合成在反應釜中加入對氟苯甲醛(500g)、異丁酰乙酸甲酯(860g)、尿素200g、氯化亞 銅、甲醇、硫酸，加熱至回流。冰水浴冷卻，繼續攪拌后抽濾，所得固體用甲醇淋洗，干燥箱烘 干后得白色晶體1460. 17g，得率98.7%。2、[4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)的合成在反應釜中加入65 68%硝酸、亞硝酸鈉，10 25°C下分批加入中間體I，加完 共需，繼續在10 20°C間反應，TLC檢測反應完全。向反應液中加入水，再滴加氫氧化鈉溶 液調PH，注意控溫。冷卻，繼續攪拌后抽濾，所得固體用水洗滌，干燥箱烘干后得淺黃色固體 1396. 49g，得率 95. 9% 3、[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基_N_甲磺酰基氨基)嘧啶_5_基]甲 酸甲酯(III)的合成在反應釜中加入乙酸正丁酯、中間體II、無水碳酸鉀，氮氣保護，加入對甲苯磺酰 氯，加熱反應，TLC檢測反應完全。加入甲磺酰甲胺、碳酸鉀，回流，TLC檢測仍有極少量原 料未反應完。冷卻，倒入水中，攪拌，靜置，后處理，干燥箱烘干得白色固體2193. 91g，得率 93. 8%。4、[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基_N_甲磺酰基氨基)嘧啶_5_基]甲 醇(IV)的合成在反應釜中加入甲苯和中間體III，加熱攪拌使全溶，氮氣保護冷卻，滴加 1. 5mol/L的二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的甲苯溶液，控溫，滴完繼續反應，TLC檢測反應完 全。后處理，干燥白色固體1743. 77g，得率96. 1%。5、N_ [5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V) 的合成在反應釜中加入二氯甲烷和中間體IV，滴加三溴化磷，TLC檢測反應完全。后處理 后得白色固體1877. 48g，得率95.6%。6、N-[5-( 二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)_6_異丙基-嘧啶_2_基]-N-甲基 甲磺酰胺(VI)的合成往上步所得的中間體VI中加入甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，加熱至反 應，TLC檢測有反應完。后處理，真空干燥箱烘干得白色固體2026. 0g，得率89. 3%。7、(6-「2-[4-(4_氟苯基)_6_異丙基_2_(N-甲基_N_甲磺酰基氨基)嘧 啶-5-基]-乙烯基」_(4R，6S)-2，2-二甲基_[1，3] 二惡烷_4_基)-乙酸叔丁酯(VII)的 合成于反應釜中加入主鏈、四氫呋喃，攪拌，稍加熱溶清，于氮氣保護下液氮冷，滴加NaHMDS,控溫，滴畢保溫反應，滴加支鏈的甲苯溶液，控溫，滴畢反應至結束。后處理得產物 1577. 6g，得率 90. 3%o8、瑞舒伐他汀鈣的合成在反應釜中加入中間體VII、乙腈，1滴加IM鹽酸，反應至完全。冷卻下滴加IM氫 氧化鈉，反應至完全。冷卻下慢慢滴加1MHC1，調pH，加入氯化鈉固體，攪拌，溶解，分液，后 處理得白色固體1673. 34g，得率96. 5%。總的得率為63. 5%，光學純度ee > 99. 5%。
權利要求
一種制備瑞舒伐他汀鈣的新方法，其特征在于以氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料，經縮合反應得4 (4 氟苯基) 6 異丙基 5 甲氧基羰基 3，4 2(1H) 二氫嘧啶酮(I)；其次在反應釜中加入65～68％硝酸、亞硝酸鈉，10～25℃下分批加入中間體I，經氧化反應得[4 (4 氟苯基) 2 羥基 6 異丙基 5 甲氧基羰基嘧啶(II)；接著以乙酸正丁酯、中間體II、無水碳酸鉀為原料，氮氣保護，及先后加入對甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸鉀經取代反應得[4 (4 氟苯基) 6 異丙基 2 (N 甲基 N 甲磺酰基氨基)嘧啶 5 基]甲酸甲酯(III)；再以甲苯和中間體III為原料，加熱攪拌使全溶，氮氣保護冷卻，滴加1.5mol/L的二異丁基氫化鋁(DIBAL H)的甲苯溶液經還原反應，得[4 (4 氟苯基) 6 異丙基 2 (N 甲基 N 甲磺酰基氨基)嘧啶 5 基]甲醇(IV)；在反應釜中加入二氯甲烷和中間體IV，滴加三溴化磷經溴代反應，得N [5 溴甲基 4 (4 氟苯基) 6 異丙基 嘧啶 2 基] N 甲基甲磺酰胺(V)；再往中間體V中加入甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，經取代反應，得N [5 (二苯基磷酰甲基) 4 (4 氟苯基) 6 異丙基 嘧啶 2 基] N 甲基甲磺酰胺(VI)；VI通過加入四氫呋喃及滴加NaHMDS經膦化反應得(6 「2 [4 (4 氟苯基) 6 異丙基 2 (N 甲基 N 甲磺酰基氨基)嘧啶 5 基] 乙烯基」 (4R，6S) 2，2 二甲基 [1，3]二惡烷 4 基) 乙酸叔丁酯(VII)；最后在反應釜中加入中間體VII、乙腈，反應，加入氯化鈉固體，攪拌，溶解，分液后處理得最終產品瑞舒伐他汀鈣。
2.根據權利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是以氟苯甲醛、異丁酰乙 酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料，經縮合反應，制備得到4-(4_氟苯基)-6_異丙基-5-甲氧 基羰基-3，4-2 (IH)-二氫嘧啶酮(I)。
3.根據權利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是在反應釜中加入65 68%硝酸、亞硝酸鈉，10 25°C下分批加入中間體I，經氧化反應得[4-(4-氟苯基)-2-羥 基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)。
4.根據權利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是以乙酸正丁酯、中間體 II、無水碳酸鉀為原料，氮氣保護，及先后加入對甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸鉀經取代反 應得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯 (III)。
5.根據權利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是以甲苯和中間體III 為原料，加熱攪拌使全溶，氮氣保護冷卻，滴加1. 5mol/L的二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的 甲苯溶液經還原反應，得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧 啶-5-基]甲醇(IV)。
6.根據權利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是在反應釜中加入二氯甲 烷和中間體IV，滴加三溴化磷經溴代反應，得N- [5-溴甲基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-嘧 啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V)。
7.根據權利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是通過往中間體V中加入 甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，經取代反應，得N- [5- ( 二苯基磷酰甲基)-4- (4-氟苯 基)-6-異丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(VI)。
8.根據權利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是通過往中間體VI中加 入四氫呋喃及滴加NaHMDS經膦化反應得(6-「2_[4_(4_氟苯基)_6_異丙基_2_(N_甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-乙烯基」-(4R，6S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二惡 烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)。
9.根據權利要求1所述的制備瑞舒伐他汀鈣的方法，其特征是在反應釜中加入中間體 VII、乙腈，反應，再加入氯化鈉固體，攪拌，溶解，分液后處理得最終產品瑞舒伐他汀鈣。
全文摘要
本發明公開了一種制備瑞舒伐他汀鈣的新方法。其特征在于以氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料，經縮合、氧化、還原、取代等一系列反應之后得到最終產品瑞舒伐他汀鈣。該發明是一條經濟、安全、高純度、高收率路線，適合于工業化生產。
文檔編號C07D239/42GK101948438SQ20101024564
公開日2011年1月19日 申請日期2010年8月2日 優先權日2010年8月2日
發明者劉璟凌, 朱華榮 申請人:劉璟凌