專利名稱：一種由α-蒎烯合成樟腦酸酐的方法
技術領域：
本發明涉及的是一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法。它是以α-菔烯為原料，與 干燥HCl加成、異構得到2-氯莰烷，再經脫HCl得到冰片烯，冰片烯經氧化得到樟腦酸酐。 屬精細有機合成和藥物合成技術領域。
背景技術：
樟腦酸酐，化學名為1，8，8_三甲基-3-氧代雙環[3，2，1]辛_2，4_ 二 酮；1，2，2-三甲基-1，3-環戊烷二羧酸酐；英文名為camphoric anhydride ；1， 8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3,2,l]octane-2,4-dione ；1,2,2-trimethyl-l, 3-cyclopentanedicarbyxolic anhydride ；分子式為 C10H14O3,分子量為 182. 21，外觀為白色 針狀晶體，熔點為222-225°C，易溶于丙酮和氯仿，可溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚，難溶于乙
醇，而不溶于水。其化學結構如下所示 樟腦酸酐樟腦酸酐是一種重要的單萜類化合物，在涂料、化工、醫藥等領域具有重要的 應用價值。樟腦酸酐可用于制備水溶性高分子，作為胺類捕獲劑[US7521516] ；Kim等 [Microporous and mesoporous materials，2008，116 :227_232]成功將樟腦酸酐用于 高硅沸石制備中的結構引導劑；用樟腦酸酐制備的還原性顏料可用于油漆、紡織、噴墨 印刷、化妝品等領域[US7510765]；樟腦酸酐還可用于合成藥物中間體芳基哌啶衍生 物[US5153206] ；Bright等利用樟腦酸酐成功合成雙環亞胺用作抗焦慮和抗抑郁藥物 [US9242911]，其結構如下所示 抗焦慮和抗抑郁藥物的化學結構關于樟腦酸酐的制備方法主要有樟腦酸法、樟腦醌法、樟腦法等。Moloney等[Tetrahedron, Asymmetry, 1996,7(9) :2551_2562]以(1R，3S)-樟腦酸為原料，以 CCl4 作 溶劑、DMF作催化劑，樟腦酸與SOCl2反應制得樟腦酸酐，所得樟腦酸酐的得率為66%， [α]蘭=-0.9° (C 5. 13，CHCl3)。
錢慧芬[南京工業大學學報，2004，26 (4) :35_39]也以(1S，3R)-樟腦酸為原料合 成樟腦酸酐，所不同的是樟腦酸與乙酸酐在回流狀態下反應2h，再進行冷卻結晶和重結晶 得到樟腦酸酐，產物得率達 86%，[OC]f =+ 2.9° (ρ =0. 01g/ml，C2H5OH)。 同樣以(1S，3R)_樟腦酸作原料合成樟腦酸酐，Joel等[Tetrahedron =Asymmetry, 2010,21 519-523]將樟腦酸與甲磺酰氯和三乙胺反應制得樟腦酸酐，產物得率也達 到86%左右，粗樟腦酸酐以乙酸乙酯為溶劑進行重結晶純化，所得樟腦酸酐的比旋光度 [α]藝 ^0.9。(C 0. 975，CHCl3)。 Creary[J. Org. Chem. 1980,45 =2419-2425]則報到了以樟腦基硅烷醇醚為原料制 備樟腦酸酐的方法。采用二氯甲烷為溶劑，用臭氧作氧化劑氧化樟腦基硅烷醇醚，但反應需 在-78°C下進行，而且得率不高，僅10%左右。 日本科學家 Okada 等[Tetrahedron Lett.，1980,21 359-360]則以 3-重氮基樟 腦為原料，采用光敏氧化得到樟腦酸酐，得率為38%。但該方法所得產物是樟腦酸酐和樟腦 醌的混合物，樟腦醌的含量達61% ；產物純化分離困難，反應選擇性差。
Suginome 等[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，1990，1239]則以高碘酸氧化 3-羥基 樟腦合成樟腦酸酐，其得率僅38%左右Ji等[Synthetic communications, 2002, 32 (11) 1659-1663]以樟腦醌為原料，經光氧化得到樟腦酸酐，反應時間10h，產物得率達80 %左
右ο
Jaroslav 等[Journal of photochemistry and photobiology A:Chemistry，
2002，151 95-104]則以乙酸為溶劑，以H2O2為氧化劑氧化樟腦醌制備樟腦酸酐，樟腦酸酐 的得率為68%。 Yang 等[Arkansas academy of science proceedings, 197,97-99]]貝丨J采用樟腦
為原料，經羥甲烯基化、氧化等步驟制備樟腦酸酐，并未詳細報道產物得率及旋光性。
Bright等[US5242911，1993]報道以樟腦為原料合成樟腦酸酐。首先將樟腦與 胼反應生成樟腦腙，再與對甲苯磺酰氯反應，生成對甲苯磺酰腙，再與甲基鋰反應生成冰片 烯；以甲醇為溶劑，在_75°C下冰片烯經臭氧氧化，生成生成二醛再在75°C下經H2O2氧化得 到樟腦酸，得率為78% ；樟腦酸再與乙酸酐反應，生成樟腦酸酐，得率為97%。反應過程如 下 綜觀現有的文獻報道，目前合成樟腦酸酐的方法主要以樟腦或樟腦酸為原料，存 在原料來源少、合成成本高、工藝路線長等缺點，探索新的合成路線和合成方法是合成樟腦 酸酐的研究方向之一。
發明內容
本發明提供一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法，其合成路線如下 其目的旨在簡化樟腦酸酐的合成工藝、縮短合成路線，降低生產成本。本發明的技術解決方案一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法，其特征是采用 α-菔烯為原料，與氯化氫氣體加成、異構得到的2-氯莰烷，再經過脫HCl得到冰片烯，冰片 烯經高錳酸鉀氧化得到樟腦酸酐。1)2-氯莰烷的制備 在裝有溫度計、攪拌器、干燥管和氯化氫尾氣吸收裝置的四口燒瓶中加入α-菔 烯，用冰_鹽浴冷卻至體系溫度為_5 0°C左右，通入干燥的氯化氫氣體，反應6 10h，所 得反應物經抽濾，除去少量未反應的α-菔烯和過量的HC1，得到固體粗產物2-氯莰烷；采 用無水乙醇進行重結晶，粗2-氯莰烷與無水乙醇的質量-體積比為1 8 10g/ml，得到 中間體2-氯莰烷。2)冰片烯的制備 在裝有溫度計、攪拌器、回流冷凝器的四口燒瓶中加入2-氯莰烷、叔丁醇鉀或戊 醇鈉和溶劑二甲基甲酰胺或二甲亞砜，2-氯莰烷與叔丁醇鉀或戊醇鈉的摩爾比為1 1 2，2_氯莰烷與溶劑二甲基甲酰胺或二甲亞砜的質量/體積比為1 3 4g/ml;加熱使反 應體系溫度升至100 130°C，并在此溫度下反應3 5h，反應物冷卻至室溫后，加水分解 過量的叔丁醇鉀或戊醇鈉，用沸程為30 60°C的石油醚萃取3次，合并萃取液并用水洗滌 至中性，經無水Na2SO4干燥后蒸餾除去石油醚，得到白色晶體冰片烯。3)樟腦酸酐的制備 將冰片烯、乙酸酐、水加入配有溫度計和攪拌器的三口圓底燒瓶中，其中冰片烯與 乙酸酐和水的比例為1 10 20 0 10g/ml/ml，用冰浴將反應體系冷卻至0 5°C，慢 慢加入高錳酸鉀，控制溫度在10 40°C范圍內，高錳酸鉀與冰片烯的摩爾比為1 :2.5 3. O ；加完高錳酸鉀后，換水浴加熱，控制溫度在35 40°C，反應4 6h，采用GC跟蹤檢測 至無原料為止；將反應液轉移至錐形瓶中，加入適量乙酸乙酯和飽和食鹽水并攪拌5min， 后經離心除去生成的副產物MnO2,將所得油水混合物分層，有機層在經飽和食鹽水洗滌至 中性，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得到粗樟腦酸酐；后經無水乙醇進行重結晶，粗樟腦酸酐 與無水乙醇的質量/體積比為1 8 9g/ml，得到樟腦酸酐白色晶體。本發明的優點利用α-菔烯為原料制備樟腦酸酐，與現有的合成方法相比，具有 原料易得、合成路線短、反應選擇性好、產物得率高等優點。
具體實施例方式實施例1 在裝有溫度計、攪拌器、干燥管和HCl吸收裝置的250ml三口燒瓶中加入 50g(0. 37mole) α -菔烯，用冰-鹽浴冷卻至體系溫度在_5 0°C。量取60ml濃鹽酸置于 250ml三口燒瓶中，用恒壓滴加漏斗滴入40ml濃硫酸，并將生成HCl氣體經無水氯CaCl2干 燥后通入α -菔烯中，反應8h左右，反應液逐漸凝結為淡黃色透明固體，至不再吸收HCl氣 體為止。所得反應物經抽濾，除去少量未反應的α-菔烯和過量的HC1，得到2-氯莰烷固體 粗產物。用無水乙醇(粗品乙醇=1 8 10g/ml)進行重結晶，得到中間體2-氯莰烷 51. lg，熔點為129 131°C，沸點207 208°C。經氣相色譜分析，2-氯莰烷含量為93. 7%, 同時還有6. 3%的2-氯葑烷。在裝有溫度計、攪拌器的250ml三口燒瓶中，加入2-氯莰烷30g(GC分析純度約 93% )、39. IOg叔丁醇鉀(工業級，GC分析純度約87% )和IOOml DMF，加熱至120°C，恒溫 反應4h左右，GC檢測至2-氯莰烷反應完全為止。反應物經冷卻至室溫后，加IOOml水，用 3 X IOOml石油醚(沸程30 60°C)萃取，萃取液經水洗滌至中性，有機層經無水Na2SO4干 燥后蒸去溶劑，得到粗品冰片烯17. 54g，用無水乙醇(粗冰片烯乙醇=1 5 6g/ml)進 行重結晶，得到白色晶體冰片烯15. 12g，經氣相色譜分析，產物組成為冰片烯92. 7%，2-氯葑烷7. 3%。將2. Og冰片烯、30ml乙酸酐、IOml水加入配有攪拌器、溫度計和冷凝器的IOOml 三口燒瓶中，用冰浴冷卻至0 5°C，分批加入5. 80g高錳酸鉀，控制溫度在10 40°C范圍 內，待加完高錳酸鉀后，換成水浴加熱，控制反應溫度在35 40°C下反應4 6h，采用GC跟 蹤檢測至無原料為止。將反應液轉移至250ml的錐形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml飽和 食鹽水并攪拌5min，經離心除去生成的副產物MnO2，所得濾液分去水層，有機層經飽和食鹽 水洗至中性，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得到白色晶體樟腦酸酐，轉化率為98. 5%。用無水 乙醇(粗樟腦酸酐乙醇=1 8 9g/ml)重結晶，經GC分析(分析條件為50°C (2min) 升至280°C (IOmin)，升溫速度為10°C /min，進樣口和檢測器溫度均為280°C )，樟腦酸酐 純度在99%以上。樟腦酸酐的GC-MS分析結果如下=138(27, M+-C00)，123 (20，138_CH3)， 110 (M+-COO-CO), 95 (100), 83 (40), 69 (57), 55 (40)；樟腦酸酐的 IR 分析結果如下(cm_1,KBr 壓片法)1805 (s)，1761 (m)，1128 (m)，1042 (m)，995 (m)，982 (m)，943 (w)，567 (w)。實施例2 在裝有溫度計、攪拌器和干燥管和HCl吸收裝置的250ml四口燒瓶中加入 50g(0. 37mole) α -菔烯和70ml正戊烷，在室溫下通入干燥的HCl氣體，反應8h。所得反應 液用10%妝!10)3溶液洗滌，除去過量的HC1，有機層經無水Na2SO4干燥，常壓下蒸去正戊烷 后，得到固體粗品2-氯莰烷。用少量乙醇進行重結晶，得到中間體2-氯莰烷25. 3g。將25. 2g(0. 2mole)正戊醇鉀溶于100ml DMF中，加熱至120°C，用滴加漏斗滴入 2-氯莰烷-DMF溶液(17. 3g (0. Imole) 2-氯莰烷溶于50mlDMF)，在此溫度下反應4h，反應物 經冷卻后，加IOOml水，用IOOml石油醚(沸程30-60°C )萃取3次，萃取液用水洗滌至中 性，經無水Na2SO4干燥后蒸餾除去溶劑，得到冰片烯白色晶體10. Sg。將冰片烯2. Og(14. 6mmole) ,30ml乙酸、水6ml加入配有機械攪拌器、溫度計和冷 凝管的IOOml三口瓶中，用冰浴冷卻至0-5°C，分批加入5. 80g高錳酸鉀(36. 5mmole)，該放 熱過程不明顯。加料完畢后，換水浴加熱，控制溫度在35 40°C范圍內，反應4 6h，將反 應液轉移至250ml的錐形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml飽和食鹽水攪拌5min，后經離心 除去生成的副產物MnO2，所得濾液分去水層，所得有機層經飽和食鹽水洗至中性，有機層經 無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得到白色晶體樟腦酸酐，轉化率為70. 5%。實施例3 將冰片烯2. 0g(14. 6mmole) ,30ml乙酸酐加入配有機械攪拌器、溫度計和冷凝管 的IOOml三口瓶中，用冰浴冷卻至0 5°C，分批加入5. 80g高錳酸鉀(36. 5mmole)，此放熱 過程不明顯，溫度較容易控制。高錳酸鉀加完畢后，換水浴加熱，控制反應溫度在35 40°C 范圍內，反應4 6h后，將反應液轉移至250ml的錐形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml飽 和食鹽水攪拌5min，后經離心除去生成的副產物MnO2，所得濾液分去水層，所得有機層經飽 和食鹽水洗至中性，有機層經無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得到白色晶體樟腦酸酐，轉化率為 94. 2%。在上述實施例中冰片烯制備方法中，2-氯莰烷、有機堿和溶劑同時加入反應瓶中，反應溫度為 100 130°C ；所述的有機堿為叔丁醇鉀或戊醇鈉；所述的溶劑為二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
冰片烯制備方法中，2-氯莰烷與有機堿叔丁醇鉀或戊醇鈉的摩爾比為1 1 2m0le/m0le，2-氯莰烷與溶劑二甲基甲酰胺或二甲亞砜的質量/體積比為1 3 4g/ml。采用高錳酸鉀作氧化劑將冰片烯氧化制備樟腦酸酐，所用溶劑可以是乙酸、乙酸 酐、乙酸酐_水，乙酸_水等溶劑體系，其中最好的是乙酸酐_水混合溶劑，冰片烯_乙酸 酐-水的比例為1 10 20 0 5g/ml/ml，高錳酸鉀與冰片烯的摩爾比為1 2. 5 3. 0。
權利要求
一種由α 蒎烯合成樟腦酸酐的方法，其特征是采用α 蒎烯為原料，與氯化氫氣體加成、異構得到的2 氯莰烷，再經過脫HCl得到冰片烯，冰片烯經高錳酸鉀氧化得到樟腦酸酐。
2.根據權利要求1所述的一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法，其特征是所述的2-氯 莰烷的制備工藝如下 在裝有溫度計、攪拌器、干燥管和氯化氫尾氣吸收裝置的四口燒瓶中加入α-菔烯，用 冰_鹽浴冷卻至體系溫度為_5 0°C左右，通入干燥的氯化氫氣體，反應6 10h，所得反 應物經抽濾，除去少量未反應的α-菔烯和過量的HC1，得到固體粗產物2-氯莰烷；采用無 水乙醇進行重結晶，粗2-氯莰烷與無水乙醇的質量-體積比為1 8 10g/ml，得到中間 體2-氯莰烷。
3.根據權利要求1所述的一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法，其特征是所述的冰片 烯的制備工藝如下 在裝有溫度計、攪拌器、回流冷凝器的四口燒瓶中加入2-氯莰烷、強有機堿和溶劑， 2-氯莰烷與有機堿的摩爾比為1 1 2m0le/m0le，2-氯莰烷與溶劑質量/體積比為 1 3 4g/ml ；加熱使反應體系溫度升至100 130°C，并在此溫度下反應3 5h，反應物 冷卻至室溫后，加水分解過量的有機堿，用沸程為30 60°C的石油醚萃取3次，合并萃取液 并用水洗滌至中性，經無水Na2SO4干燥后蒸餾除去石油醚，得到白色晶體冰片烯。
4.根據權利要求1所述的一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法，其特征是所述的樟腦 酸酐的合成工藝如下 將冰片烯、乙酸酐、水加入配有溫度計和攪拌器的三口圓底燒瓶中，其中冰片烯與乙酸 酐和水的比例為1 10 20 0 10g/ml/ml，用冰浴將反應體系冷卻至0 5°C，慢慢力口 入高錳酸鉀，控制溫度在10 40°C范圍內，高錳酸鉀與冰片烯的摩爾比為1 2.5 3.0; 加完高錳酸鉀后，換水浴加熱，控制溫度在35 40°C，反應4 6h，采用GC跟蹤檢測至無 原料為止；將反應液轉移至錐形瓶中，加入適量乙酸乙酯和飽和食鹽水并攪拌5min，后經 離心除去生成的副產物MnO2,將所得油水混合物分層，有機層在經飽和食鹽水洗滌至中性， 無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得到粗樟腦酸酐；后經無水乙醇進行重結晶，粗樟腦酸酐與無水乙醇的質量/體積比為1 8 9g/ml，得到樟腦酸酐白色晶體。
5.根據權利要求3所述的一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法，其特征是冰片烯制備 方法中，2-氯莰烷、有機堿和溶劑同時加入反應瓶中，反應溫度為100 130°C;所述的有機 堿為叔丁醇鉀或戊醇鈉；所述的溶劑為二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
6.根據權利要求3所述所述的一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法，其特征是的冰 片烯制備方法中，2-氯莰烷與有機堿叔丁醇鉀或戊醇鈉的摩爾比為1 1 2m0le/m0le， 2-氯莰烷與溶劑二甲基甲酰胺或二甲亞砜的質量/體積比為1 3 4g/ml。
7.根據權利要求4所述的一種由α-菔烯合成樟腦酸酐的方法，其特征是采用高錳 酸鉀作氧化劑將冰片烯氧化制備樟腦酸酐，所用溶劑可以是乙酸、乙酸酐、乙酸酐_水， 乙酸-水溶劑體系，其中最好的是乙酸酐-水混合溶劑，冰片烯-乙酸酐-水的比例為 1 10 20 0 5g/ml/ml，高錳酸鉀與冰片烯的摩爾比為1 2. 5 3. 0。
全文摘要
本發明是一種α-蒎烯合成樟腦酸酐的方法。α-蒎烯與氯化氫在-5～0℃下異構、加成反應6～10h，反應物經抽慮得到粗產物2-氯莰烷，再經重結晶得到精制2-氯莰烷；2-氯莰烷在強堿作用下于100～130℃脫氯化氫得到冰片烯，反應時間3～5h；以乙酸酐或乙酸酐-水混合物作溶劑、高錳酸鉀為氧化劑氧化冰片烯得到樟腦酸酐，氧化反應溫度為35～40℃，反應時間為4～6h；反應液加入適量乙酸乙酯和飽和食鹽水，經離心除去副產物MnO2，有機層再用飽和食鹽水洗滌、Na2SO4干燥后，蒸去溶劑得到樟腦酸酐粗產物，再經無水乙醇重結晶得到樟腦酸酐白色晶體。優點具有原料易得、合成路線短、反應選擇性好、產品得率高等特點。
文檔編號C07D493/08GK101906107SQ20101024248
公開日2010年12月8日 申請日期2010年8月2日 優先權日2010年8月2日
發明者李好瑾, 楊麗娟, 楊益琴, 畢中保, 王石發, 盛超, 賴杰 申請人:南京林業大學;福建省清流縣閩山化工有限公司