專利名稱：用于合成非離子x射線造影劑的使用降低的體積的乙酸酐的乙酰化的制作方法
技術領域：
概言之，本發明涉及非離子X射線造影劑的大規模合成。本發明進一步涉及合成 5_乙酰氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的改 進的方法，該化合物是工業制備非離子X射線造影劑中的中間體。具體而言，它涉及5-氨 基-N，N'-雙(2，3_ 二羥基丙基)-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)的乙酰 化，所述乙酰化使用降低的量的乙酸酐和乙酸作為試劑和溶劑混合物。
背景技術：
非離子X射線造影劑構成了非常重要的一類大量生產的藥用化合物。5-[N_(2， 3_ 二羥基丙基)_乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二酰胺 (“碘海醇”)、5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3_ 二羥基丙 基)-2，4，6_三碘-間苯二甲酰亞胺(“碘噴托”)和1，3_雙(乙酰氨基)-N，N'-雙[3， 5-雙(2，3-二羥基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷(“碘克沙醇”)是 這樣的化合物重要的實例。這些化合物通常包含一個或者兩個三碘化的苯環。具體而言，以商標名Visipaque 銷售的碘克沙醇是在診斷χ射線方法中最廣泛 使用的試劑之一。它是由在挪威林德斯內斯角的GE Healthcare大量生產的。碘克沙醇的 工業生產包括如下面的方案1所示的多步化學合成。為了降低最終產品的成本，關鍵的是 優化每一個合成步驟。甚至在反應設計中小的改進都會導致在大規模生產中明顯的節約。直接的改善涉及乙酰化步驟，使用乙酸酐作為乙酰化試劑來乙酰化5-氨基-N， N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物B”)以產生5-乙酰氨基-N， N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)。見方案1。根據本
發明，用于乙酰化反應的試劑體積和溶劑體積都顯著減少。HO^OCH3°Y° ^ 基 _2，3-丙 HO J^S^O
CH3OH人 二醇^^ γ-
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OH H？H H
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化合物B
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化合物A
碘克沙醇方案1
發明內容
本發明提供通過化合物B的乙酰化來制備化合物A的工業方法。具體而言，對每 千克化合物B使用含有約1. 5-約3. OL的乙酸酐和乙酸作為試劑和溶劑的混合物。在一個 優選的實施方式中，在乙酰反應后，蒸餾試劑和溶劑的混合物以重新用于接下來的從化合 物B到化合物A的乙酰化反應。
具體實施例方式化合物B的乙酰化反應中，氨基和羥基都被乙酰化。化合物B的完全乙酰化包括 加入6乙酸酐當量(分別為得自四個羥基的四個O-乙酰基和得自兩個氨基氫的兩個N-乙 酰基)，而之后通過加入氫氧化鈉水溶液可以使羥基脫乙酰化。見方案2。通常情況下，乙 酸酐在乙酰化反應中也作為溶劑使用，以避免向體系中引入額外的成分。在這種不存在其 他溶劑的設計中，乙酰化反應中，每千克化合物B的乙酸酐體積通常大于3. 0L
權利要求
用于5 乙酰氨基 N，N′ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的工業制備的工藝，所述工藝對每千克5 氨基 N，N 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘 1，3 苯二甲酰胺(“化合物B”)使用約1.5 約3.0L的乙酸酐和乙酸作為試劑和溶劑混合物，以用于化合物B的乙酰化。
2.權利要求1的工藝，其中，在乙酰化反應后，蒸餾所述試劑和溶劑混合物以重新使用。
3.用于5-乙酰氨基-N，N'-雙(2，3 -二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化 合物A”)的工業制備的工藝，所述工藝通過使用乙酸酐和乙酸混合物并以后者作為溶劑來 將5-氨基-N，N-雙(2，3_ 二羥基丙基)-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙 酰化至完全而進行。
4.權利要求3的工藝，其中在乙酰化反應后，蒸餾所述乙酸酐和乙酸的混合物以重新使用。
全文摘要
本發明提供用于合成非離子X射線造影劑的使用降低的體積的乙酸酐的乙酰化，涉及合成5-乙酰氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的改進的方法，該化合物是工業制備非離子X射線造影劑中的中間體。具體而言，本發明涉及5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)的乙酰化，所述乙酰化對每千克化合物B使用包含約1.5-約3.0L的乙酸酐和乙酸的試劑和溶劑混合物。優選在乙酰化反應后，蒸餾試劑和溶劑以便重新使用。
文檔編號C07C231/02GK101962339SQ201010241178
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月21日 優先權日2009年7月21日
發明者J·瑟文卡, L·T·霍爾馬斯, L·拉森 申請人:通用電氣醫療集團股份有限公司