專利名稱：用于合成非離子x射線造影劑的使用降低的濃度的乙酸酐的乙酰化的制作方法
技術領域：
概言之，本發明涉及非離子X射線造影劑的大規模合成。本發明進一步涉及合成 5_乙酰氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的改 進的方法，該化合物是非離子X射線造影劑的工業制備的中間體。具體而言，本發明涉及使 用降低的濃度的乙酸酐的5-氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯 二甲酰胺(“化合物B”)的乙酰化。
背景技術：
非離子X射線造影劑構成了非常重要的一類大量生產的藥用化合物。5-[N_(2， 3_ 二羥基丙基)_乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二酰胺 (“碘海醇”)、5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3_二羥基丙基)-2， 4，6-三碘-異鄰苯二甲酰亞胺(“碘噴托”)和1，3_雙(乙酰氨基)-N，N'-雙[3，5-雙 (2，3-二羥基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷(“碘克沙醇”)是這樣的 化合物重要的實例。這些化合物通常包含一個或者兩個三碘化的苯環。具體而言，以商標名Visipaque 銷售的碘克沙醇是在診斷χ射線方法中最廣泛 使用的試劑之一。它是由在挪威林德斯內斯角的GE Healthcare大量生產的。碘克沙醇的 工業生產包括如下面的方案1所示的多步化學合成。為了降低最終產品的成本，關鍵的是 優化每一個合成步驟。甚至在反應設計中小的改進都會導致在大規模生產中明顯的節約。直接的改善涉及乙酰化步驟，使用乙酸酐作為乙酰化試劑來乙酰化5-氨基-N， N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物B”)以制備5-乙酰氨基-N， N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)。根據本發明，用于乙 酰反應的乙酸酐的濃度顯著降低。
權利要求
用于5 乙酰氨基 N，N′ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的工業制備的工藝，所述工藝使用約50％(v/v) 約85％(v/v)的乙酸酐和約15％(v/v) 約50％(v/v)的乙酸作為試劑和溶劑混合物，以用于5 氨基 N，N′ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘 1，3 苯二甲酰胺(“化合物B”)的乙酰化。
2.權利要求1的工藝，其中乙酰化反應后，蒸餾所述乙酸酐和乙酸溶劑混合物以重新 使用。
全文摘要
本發明提供用于合成非離子X射線造影劑的使用降低的濃度的乙酸酐的乙酰化，涉及合成5-乙酰氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的改進的方法，該化合物是工業制備非離子X射線造影劑中的中間體。具體而言，它涉及使用試劑混合物對5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)進行乙酰化，所述試劑混合物包含約50％(v/v)-約85％(v/v)的乙酸酐和約15％(v/v)-約50％(v/v)的乙酸作為試劑混合物，以用于5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)的乙酰化。優選在乙酰化反應后，蒸餾試劑和溶劑以重新使用。
文檔編號C07C237/46GK101962334SQ201010241168
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月21日 優先權日2009年7月21日
發明者T·哈蘭德 申請人:通用電氣醫療集團股份有限公司