專利名稱：用于合成非離子x射線造影劑的中間體的結晶改進的制作方法
技術領域：
總體而言，本發明涉及非離子X-射線造影劑。本發明還涉及在非離子X-射線造 影劑的合成中的中間體的結晶改良方法。具體而言，本發明涉及利用納米過濾系統使5-氨 基-N，N，-雙(2，3_ 二羥基丙基)-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)結晶以 增加結晶產率。
背景技術：
非離子X-射線造影劑構成了非常重要的一類大批量生產的藥物化合物。 5-[N-(2，3-二羥基丙基)-乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯 二甲酰胺(“碘海醇(ioheXol)”)、5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N'-雙 (2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺(“碘噴托(iopentol)")和1，3_雙(乙 酰氨基)-N，N'-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基 丙烷(“碘克沙醇(iodixanol) ”)是此類化合物的重要實例。它們通常含有一個或兩個三 碘代苯環。非離子X-射線造影劑的工業生產涉及多步化學合成。為了減少終產物的成本，優 化每個合成步驟的產率至關重要。即使產率的小量增加都可導致大規模生產中顯著的節 省。具體而言，碘是該方法中最貴的試劑。因此對于涉及含碘化合物的每種合成中間體而 言特別重要的是獲得高產率并且雜質極少及損耗最小。再者，提高反應中間體的純度，特 別是在合成的后期，對于提供符合例如美國藥典中所述的質量管理規格標準(regulatory specification)的最終藥物非常重要。除經濟和管理規定方面的考慮之外，工業加工的環境影響正成為合成步驟的設計 和優化中越來越重要的考慮因素。舉例而言，已知三種主要方法用于制備碘克沙醇(1，3_雙(乙酰氨基)-N，N'-雙 [3，5-雙(2，3- 二羥基丙基氨基羰基)_2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)，其均以5-硝基 間苯二甲酸起始。參見以下的方案1和美國專利第6，974，882號。在以下所示的第一方法 中，利用以下的路線，經由最終中間體5-乙酰氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4， 6_三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)
權利要求
一種用于回收5 氨基 N，N’ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘 1，3 苯二甲酰胺以增加其結晶產率的方法，所述方法包括以下步驟(a)在水介質中將5 氨基 N，N’ 雙 (2，3 二羥基丙基)間苯二甲酰胺與碘化劑反應；(b)使5 氨基 N，N’ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘 1，3 苯二甲酰胺)(“化合物B”)從碘化反應的粗制產物中結晶；(c)將(b)的結晶懸浮液的母液通過納米過濾組件進料，由于鹽組分滲透過納米過濾組件，藉此減少截留物質中化合物B的溶解度；和(d)將含濃縮濃度的化合物B的截留物質返回至(b)的結晶懸浮液中。
全文摘要
本發明涉及在非離子X-射線造影劑的制備中的碘化中間體5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)的結晶方法。該方法采用通過低分子量鹽的納米過濾系統，從而降低截留物質中化合物B的溶解度。該方法增加了母液的過飽和度并提高了初始結晶后晶體在結晶中的生長。本發明的方法可用于增加工業生產方法中化合物B的整體結晶產率。
文檔編號C07C231/12GK101962332SQ201010241158
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月21日 優先權日2009年7月21日
發明者O·E·英沃斯塔德 申請人:通用電氣醫療集團股份有限公司