專利名稱：一種卡維地洛磷酸二氫鹽的晶體及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物結晶技術領域，特別涉及一種卡維地洛磷酸二氫鹽晶體及其制備 方法。
背景技術：
卡維地洛(carvedilol)的化學名為(士)(咔唑_4_基氧基)_3_[[2_(1鄰甲
氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，其化學結構式如下 卡維地洛是一種具有α-受體阻斷活性的非選擇性腎上腺激素阻斷劑，其 α-阻斷活性對身體某些部位的神經沖動反應有影響，β -腎上腺素受體阻斷劑對血管有 擴張作用。它是一種具有多重作用的藥物，主要用于治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛 等疾病。卡維地洛在美國專利No. 4503067中被公開，該專利涵蓋了將卡維地洛與等量的 有機或無機酸反應，從而形成在醫學上可以接受的卡維地洛鹽，如卡維地洛磷酸鹽。卡維地洛含有α -羥基仲胺官能團，pKa為7.8。卡維地洛在堿性和中性介質中 的溶解度相對較低(<lyg/mL)。pH值降低時，卡維地洛在水中的溶解度先增大后減小， 室溫下在PH = 7時其溶解度約為23 μ g/mL,在pH = 5附近時達到平穩值(約為100 μ g/ mL)，在pH值低于4時，由于受到其質子化形式和在原位形成相應的鹽的作用，溶解度減小。 例如卡維地洛在模擬胃液的酸性介質中不溶，就是因為在原位生成卡維地洛鹽酸鹽。卡維地洛鹽具有更大的水溶性和化學穩定性，在醫學應用中比卡維地洛更具優 勢，可以更大限度地發揮藥物卡維地洛的作用。卡維地洛鹽在哺乳動物體內通過胃腸道的 吸收，可以獲得預期或延長的全身系統藥物水平。專利中已報道的卡維地洛鹽的形式有卡維地洛鹽酸鹽、卡維地洛醋酸鹽、卡維地 洛乳酸鹽、卡維地洛磷酸鹽、卡維地洛磷酸一氫鹽、卡維地洛磷酸二氫鹽等。卡維地洛磷酸二氫鹽可以分離得到純的結晶固體，較之相應的卡維地洛游離堿或 其它卡維地洛制成的結晶鹽，如鹽酸鹽，具有更高的水溶性。該鹽也具有提高制劑中卡維地 洛穩定性的優點，因為對藥物降解起關鍵作用的部分，即連接在卡維地洛母核結構上的胺 基官能團，經過質子化形成了鹽。卡維地洛磷酸二氫鹽的晶體有多種晶型，專利文獻的報道中有如下晶型和無定 型
美國專利997230公開了卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物(Form I)、卡維地洛磷酸 二氫鹽二水合物(Form II)、卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇溶劑化合物(Form III)、卡維地洛磷 酸二氫鹽二水合物(Form IV)、卡維地洛磷酸二氫鹽(Form V)五種晶型；專利W02007144900公開了卡維地洛磷酸二氫鹽倍半水合物；專利W02008002683公開了卡維地洛磷酸二氫鹽的Form F、Form Fl、Form L、 FormN, Form 0, Form P、Form R、Form W、Form Y以及卡維地洛磷酸二氫鹽的無定形。專利US2008167477和W02008084494公開了卡維地洛磷酸二氫鹽的Form Ato E 和無定型FormF。專利W02009122425公開的卡維地洛磷酸二氫鹽一水合物Form S。
發明內容
本發明公開了一種新的卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的晶型，其X-射線粉末衍射 在衍射角 2Θ = 6. 3 士 0. 2，6. 6 士 0. 2，12. 7 士 0. 2，13. 2 士 0. 2，17. 4 士 0. 2，18. 3 士 0. 2， 19. 2士0. 2，20. 7士0. 2，22. 9士0. 2，24. 4士0. 2度處有特征峰，稱為Z晶型，如圖1所示。TG-DTA分析結果顯示，所述的Z晶型卡維地洛磷酸二氫鹽晶體有兩個吸熱峰，分 別在88士2°C禾口 150士2°C，如圖2所示。本發明的卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的制備方法將卡維地洛固體溶于醇類和水的 混合溶劑中，配置成40 60g/L的懸浮液，加熱到60°C -80°C使固體完全溶解，向溶液中滴 加磷酸水溶液，然后將混合溶液冷卻至15°C 25°C，再向混合溶液中滴加溶析劑，溶析劑 用量是混合溶劑體積比的0. 35 0. 65倍，抽濾所形成的懸浮液，干燥卡維地洛磷酸二氫鹽 晶體產品至恒重。所述混合溶劑中醇類與水的體積比為1:1-1: 3。所述混合溶劑中醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、正丁醇、叔丁醇或異戊所述方法中，反應所采用的磷酸水溶液質量濃度為75% -85%。所述方法中卡維地洛與磷酸的摩爾比為1 1-1 1.5。所述的溶析劑選自乙腈、水或乙二醇。所述方法中溶析劑的滴加速率是每分鐘滴加溶析劑體積的_5%。所述方法中干燥條件是在40°C -60°C、真空度為0 -0. IMPa的條件下進行。該方法簡單、耗時短，所用溶劑和溶析劑的毒性小，制備出的產品水溶性高、穩定 性好。
圖1 :Z晶型卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的X-射線粉末衍射圖；圖2 =Z晶型卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的紅外掃描圖；圖3 =Z晶型卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的TG-DTA分析圖；圖4 =Z晶型卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的掃描電鏡照片；圖5 實施例2的Z晶型卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的X-射線粉末衍射圖；圖6 實施例3的Z晶型卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的X-射線粉末衍射圖。
具體實施例方式實施例1 將干燥的卡維地洛5g加入由50mL甲醇和50mL水組成的混合溶劑中形成懸浮液， 在攪拌下將該懸浮液加熱到60°C，使固體全部溶解，向溶液中滴加85% (wt)濃磷酸溶液
1.78g,恒溫反應30min后將溶液在攪拌下緩慢冷卻到18°C (溶液無出晶現象)，恒定溫度， 50分鐘內向溶液中滴加50mL的水，得到懸浮液，真空抽濾晶漿，將產物在50°C、_0. IMPa的 真空度下干燥至恒重，得到Z晶型卡維地洛磷酸二氫鹽。產品的X-射線粉末衍射圖譜如圖 1，在衍射角 2 θ = 6. 30，6. 58，12. 74，13. 22，17. 44，18. 27，19. 18，20. 70，22. 94，24. 38 度處 有特征峰，紅外掃描圖如圖2，TG-DTA分析圖如圖3，兩個吸熱峰分別在88°C和150°C，晶體 的掃描電鏡照片如圖4所示。實施例2 將干燥的卡維地洛6g加入由50mL異丙醇和IOOmL水組成的混合溶劑中形成懸浮 液，在攪拌下將該懸浮液加熱到72°C，固體全部溶解，向溶液中滴加80% (wt)的濃磷酸溶 液1. 82g，恒溫反應20min后將溶液在攪拌下緩慢冷卻到20°C (溶液無出晶現象)，恒定溫 度，在100分鐘以內向溶液中流加98mL的乙二醇，得到懸浮液，真空抽濾晶漿，將得到的Z 型卡維地洛磷酸二氫鹽在40°C、_0. 09MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z晶型卡維地洛磷 酸二氫鹽。產品的X-射線粉末衍射圖譜如圖5，在衍射角26=6. 28，6. 57，12. 70，13. 28，
17.41，18. 23，19. 24，20. 73，22. 87，24. 32度處有特征峰，TG-DTA分析有兩個吸熱峰，分別 在 89°C 禾口 149 0C ο實施例3 將干燥的卡維地洛6g加入由50mL乙醇和50mL水組成的混合溶劑中形成懸浮液， 在攪拌下將該懸浮液加熱到62°C，固體全部溶解，向溶液中滴加75% (wt)的濃磷酸溶液
2.9g，恒溫反應30min后將溶液在攪拌下緩慢冷卻到15°C (溶液無出晶現象)，恒定溫度， 在20分鐘以內向溶液中流加35mL的水，得到懸浮液，真空抽濾晶漿，將得到的Z型卡維地 洛磷酸二氫鹽在60°C、-0. 05MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z型卡維地洛磷酸二氫鹽。 產品的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示，產品的X-射線粉末衍射圖在衍射角2 θ = 6. 32， 6. 63，12. 72，13. 20，17. 44，18. 25，19. 18，20. 59，22. 90，24. 32 度處有特征峰，TG-DTA 分析 有兩個吸熱峰，分別在86°C和148°C。實施例4 將干燥的卡維地洛8g加入由50mL正丁醇和150mL水組成的混合溶劑中形成懸 浮液，在攪拌下將該懸浮液加熱到80°C，固體全部溶解，向溶液中滴加85% (wt)的濃磷酸 溶液2. 72g，恒溫反應IOmin后將溶液在攪拌下緩慢冷卻到25°C (溶液無出晶現象)，恒 定溫度，在100分鐘內向溶液中流加130mL的乙腈，得到懸浮液，真空抽濾晶漿，將得到的 Z型卡維地洛磷酸二氫鹽在60°C、-0. IMPa的真空度下干燥至恒重。得到Z型卡維地洛磷 酸二氫鹽。產品的X-射線粉末衍射圖在衍射角2 θ = 6. 33，6. 54，12. 68，13. 23，17. 37，
18.25，19. 18，20. 65，22. 93，24. 38度處有特征峰，TG-DTA分析有兩個吸熱峰，分別在90°C 和 152°C。實施例5:
5
將干燥的卡維地洛8g加入由50mL 1_丙醇和IOOmL水組成的混合溶劑中形成懸 浮液，在攪拌下將該懸浮液加熱到73°C，固體全部溶解，向溶液中滴加80% (wt)的濃磷酸 溶液3. 38g，恒溫反應20min后將溶液在攪拌下緩慢冷卻到21°C (溶液無出晶現象)，恒定 溫度，在40分鐘內向溶液中流加70mL的水，得到懸浮液，真空抽濾晶漿，將得到的Z型卡維 地洛磷酸二氫鹽在50°C、-0. 09MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z型卡維地洛磷酸二氫鹽。 產品的 X-射線粉末衍射圖在衍射角 26=6. 26，6. 54，12. 73，13. 23，17. 37，18. 25，19. 16， 20. 67，22. 95，24. 35度處有特征峰，TG-DTA分析有兩個吸熱峰，分別在87°C和151 °C。實施例6 將干燥的卡維地洛5g加入由50mL 1_丙醇和50mL水組成的混合溶劑中形成懸浮 液，在攪拌下將該懸浮液加熱到60°C，固體全部溶解，向溶液中滴加75% (wt)的濃磷酸溶 液2. 41g，恒溫反應30min后將溶液在攪拌下緩慢冷卻到15°C (溶液無出晶現象)，恒定溫 度，在20分鐘內向溶液中流加45mL的水，得到懸浮液，真空抽濾晶漿，將得到的Z型卡維地 洛磷酸二氫鹽在50°C常壓下干燥至恒重。得到Z型卡維地洛磷酸二氫鹽。產品的X-射線 粉末衍射圖在衍射角 2 θ = 6. 31，6. 51，12. 68，13. 23，17. 41，18. 29，19. 23，20. 64，22. 93， 24. 38度處有特征峰，TG-DTA分析有兩個吸熱峰，分別在88°C和148°C。實施例7 將干燥的卡維地洛IOg加入由50mL異丙醇和150mL水組成的混合溶劑中形成懸 浮液，在攪拌下將該懸浮液加熱到78°C，固體全部溶解，向溶液中滴加85% (wt)的濃磷酸 溶液2. 84g，恒溫反應IOmin后將溶液在攪拌下緩慢冷卻到22°C (溶液無出晶現象)，恒 定溫度，80分鐘向溶液中緩慢流加IOOmL的乙腈，得到懸浮液，真空抽濾晶漿，將得到的Z 型卡維地洛磷酸二氫鹽在40°C、-0. 05MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z型卡維地洛磷 酸二氫鹽。產品的X-射線粉末衍射圖在衍射角2 θ = 6. 29,6. 52,12. 70,13. 18，17. 38， 18. 31，19. 19，20. 72，22. 87，24. 36度處有特征峰，TG-DTA分析有兩個吸熱峰，分別在90°C 和 150°C。實施例8 將干燥的卡維地洛9g加入由50mL異戊醇和IOOmL水組成的混合溶劑中形成懸 浮液，在攪拌下將該懸浮液加熱到68°C，固體全部溶解，向溶液中滴加80% (wt)的濃磷酸 溶液2. 99g，恒溫反應20min后將溶液在攪拌下緩慢冷卻到17°C (溶液無出晶現象)，恒定 溫度，60分鐘向溶液中緩慢流加SOmL的乙二醇，得到懸浮液，真空抽濾晶漿，將得到的Z型 卡維地洛磷酸二氫鹽在50°C常壓下干燥至恒重。得到Z型卡維地洛磷酸二氫鹽。產品的 X-射線粉末衍射圖在衍射角 2 θ = 6. 27，6. 47，12. 72，13. 16，17. 36，18. 33，19. 22，20. 72， 22. 88，24. 41度處有特征峰，TG-DTA分析有兩個吸熱峰，分別在89°C和149°C。本發明公開和提出的卡維地洛磷酸二氫鹽晶型及其制備方法，本領域技術人員可 通過借鑒本文內容，適當改變原料、工藝參數等環節實現。本發明的方法與產品已通過較佳 實施例子進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所 述的方法和產品進行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術。特別需要指出的是，所有 相類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發明精 神、范圍和內容中。
權利要求
一種卡維地洛磷酸二氫鹽的晶體，其特征在于其X 射線粉末衍射在衍射角2θ＝6.3±0.2，6.6±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，17.4±0.2，18.3±0.2，19.2±0.2，20.7±0.2，22.9±0.2，24.4±0.2度處有特征峰。
2.如權利要求1所述的卡維地洛磷酸二氫鹽，其特征是在88士2°C和150士2°C處有 TG-DTA吸熱峰。
3.如權利要求1或2所述的卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的制備方法其特征是將卡維地 洛固體溶于醇類和水的混合溶劑中，配置成40 60g/L的懸浮液，加熱到60°C -80°C使固 體完全溶解，向溶液中滴加磷酸水溶液，然后將混合溶液冷卻至15°C 25°C，再向混合溶 液中滴加溶析劑，溶析劑用量是混合溶劑體積比的0. 35 0. 65倍，抽濾所形成的懸浮液， 干燥卡維地洛磷酸二氫鹽晶體產品至恒重。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征是所述混合溶劑中醇類與水的體積比為 1:1-1: 3。
5.如權利要求3所述的制備方法，其特征是所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、 1-丙醇、正丁醇、叔丁醇或異戊醇。
6.如權利要求3所述的制備方法，其特征是所述的磷酸水溶液質量濃度為75%-85%。
7.如權利要求3所述的制備方法，其特征是所述的卡維地洛與磷酸的摩爾比為 1:1-1: 1.5。
8.如權利要求3所述的制備方法，其特征是溶析劑選自乙腈、水或乙二醇。
9.如權利要求3所述的制備方法，其特征是溶析劑的滴加速率是每分鐘滴加溶析劑體 積的_5%。
10.如權利要求3所述的制備方法，其特征是所述的干燥條件是溫度為40-60°C、真空 度為0 -0. IMPa0
全文摘要
本發明涉及一種卡維地洛磷酸二氫鹽的晶體及其制備方法，用X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ°、紅外光譜及TG-DTA的特征峰進行了定義。將卡維地洛固體溶于醇類和水的混合溶劑中，配置成40～60g/L的懸浮液，加熱到60℃-80℃使固體完全溶解，向溶液中滴加磷酸水溶液，然后將混合溶液冷卻至15℃～25℃，再向混合溶液中滴加溶析劑，溶析劑用量是混合溶劑體積比的0.35～0.65倍。抽濾所形成的懸浮液，干燥卡維地洛磷酸二氫鹽晶體產品至恒重。通過XRD圖譜和掃描電鏡照片可以證實，產品結晶度高，晶體粒度較大、晶體表面光潔，過濾速度快。
文檔編號C07D209/88GK101891671SQ201010236710
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月26日 優先權日2010年7月26日
發明者侯寶紅, 尹秋響, 張美景, 彭沖, 王永莉, 王靜康, 郝紅勛, 陳金瑤, 鮑穎, 龔俊波 申請人:天津大學