專利名稱：亞胺培南一水合物晶體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種制備具有良好溶解性能的亞胺 培南一水合物晶體的方法。
背景技術：
亞胺培南(imipenem，I)為Merck公司研制的碳青霉烯類超廣譜β -內酰胺類抗 生素，其與有機離子運送抑制劑西司它丁鈉(cilastatin sodium)的復合制劑(商品名泰 能)是第一種上市的碳青霉烯類內酰胺類抗生素。亞胺培南晶體一水合物是亞胺培南較為穩定的存在方式，其制備方法已有報道。其中，US4194047、US4260543、US4292436等美國專利均是將亞胺培南粗品或者含 有亞胺培南的溶液進行柱層析純化后凍干，從而獲得無定形亞胺培南、或者隨后再進行結 晶來得到亞胺培南一水合物。后來，Crocker和Connolly等還報道了通過改變凍干參數來 以凍干方式直接得到高結晶度的亞胺培南一水合物的方法(J. Pharm. Sci.，1995，84，226 ； J. Pharm. Sci.，1996,85，174)。中國專利申請02813120. 7、02826008. 2中公開了用結晶方法直接獲得亞胺培 南一水合物晶體的方法，其特點在于不經過柱層析、凍干等繁瑣耗能的方式。然而，中國 專利申請02813120. 7中的結晶亞胺培南的分離方法涉及濃縮除水步驟，中國專利申請 02826008. 2中的亞胺培南一水合物的制備方法涉及用堿和酸調節酸堿性的步驟，因而，仍 需對亞胺培南一水合物晶體的制備方法作進一步改進，以更便于在工業規模上操作。并且，以上已報道的有關亞胺培南一水合物結晶的制備方法均未涉及其溶解性 能。然而，在臨床應用中，溶解性能是一項受到關注的指標。亞胺培南一水合物的溶解性能 直接關系到其制劑的溶解性。
發明內容
針對現有技術中所存在的一個問題，本發明所要解決的技術問題在于提供一種亞 胺培南一水合物晶體的制備方法，該方法更加簡單、易于控制且有效，便于在工業規模上操 作。此外，針對現有技術中所存在的另一個問題，本發明所要解決的另一個技術問題 在于使采用本發明方法所制得的亞胺培南一水合物晶體能夠具有均勻的結晶度、高純度和 快速溶解性能。因此，本發明提供了制備純凈的亞胺培南一水合物(I)晶體的方法。
3 所述方法包括以下步驟1)在氮氣氛圍下，將亞胺培南粗品溶解在水中，制得溶液；2)將所述溶液進行活性炭處理；3)將有機溶劑加入所述溶液中，降溫，使所述溶液形成固液混合態，以形成晶核；4)升溫融化，加入有機溶劑，使亞胺培南一水合物結晶沉淀，得到亞胺培南一水合 物晶體。所述亞胺培南粗品可以通過已有技術中所述的任何方法來制備，該粗品的純度通 常可在80%以上，例如80% 94%。在本發明中，可將所述亞胺培南粗品溶解在溫水中，并且將所得溶液迅速冷卻，以 防止出現任何降解。例如，在本發明的一個優選實施方式中，水可以預熱至30°C -70°C的溫度，并且將 所得溶液迅速冷卻到5°C -10°C。在步驟1)中，每克亞胺培南粗品用約20ml_65ml水來溶解就足以實現有效的提 純，而無須任何用于分離產物的濃縮和除水的步驟。在步驟2)中，所述活性炭處理在5°C -30°C之間進行，便于吸附雜質。部分不溶雜 質可以和活性炭一起過濾掉。在步驟3)中，在活性炭處理之后，往所述透明、無色溶液中加入有機溶劑，降溫使 體系形成固液混合態。該步驟在-20°C -0°C之間進行。在步驟4)中，升溫融化，加入有機溶劑，將純亞胺培南一水合物晶體析出。所述步 驟最好在低于30°C以下進行，例如0°C -200C。在步驟4)中，本發明中的有機溶劑可選自低級醇，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇； 也可選自酮，如丙酮和甲基乙基酮或其混合物。本發明中溶解時間測定方法可為稱取亞胺培南一水合物晶體0. 5g，加入到潔凈IOOml模制瓶中，蓋上丁基膠塞，用 手上下搖晃混合約一分鐘(60次/分鐘)。在恒溫恒濕(25°C，相對濕度75% )中用IOOml 量筒量取超純水100ml，注入模制瓶中，每分鐘輕搖晃約40次，每30秒用澄明度儀觀察一 次，記錄試驗過程中以下的時間及其它現象，直至完全溶解。利用上述測定方法，可測得采用本發明方法制得的亞胺培南一水合物晶體在水中 的溶解時間為10 50秒，大大優于采用中國專利申請02826008. 2中所述方法制得的亞胺 培南一水合物晶體的溶解時間(2分鐘左右，見比較例)。本發明的優點在于1)本發明的亞胺培南一水合物晶體的制備方法不使用繁瑣耗能的凍干以及昂貴費時的柱色譜提純工藝，便于在工業規模上操作；2、本發明的亞胺培南一水合物晶體的制備方法不包括濃縮脫水或者加酸堿調節 酸堿度的步驟，因而更加簡單、易于控制且有效；3)本發明所制得的亞胺培南一水合物晶體具有均勻的結晶度、高純度和快速溶解 性能。在以下部分中通過多個優選實施例來闡述本發明的具體實施方式
，然而這些實施 例并不以任何方式來限制本發明的保護范圍。
具體實施例方式以下實施例中所用材料，除亞胺培南粗品按照專利CN02812546所述方法制備外， 均為市售購買產品。結晶亞胺培南一水合物的制備實施例1在氮氣氛圍下，將蒸餾水(200ml)加熱至45°C-50°C。將所述亞胺培南粗品(4. 0g， 檢驗=92% )加入蒸餾水中，在45°C -50°C下攪拌2分鐘，加入活性炭1.2g，然后迅速冷 卻至5°C-10°C。將活性炭過濾。濾液中加入丙酮(IOOml)，降溫至-5°C-20°C，體系結 冰。保持該溫度下劇烈攪拌30分鐘。然后將體系溫度升高至5°C-10°C，在該溫度下加入 丙酮(300ml)。然后降溫至0°C-5°C攪拌3-4小時。將所述結晶固體過濾，并用丙酮洗滌， 在40°C的減壓條件下干燥3-4小時，得到白色晶體亞胺培南一水和物(2. 80g，檢驗外標含 量98. 5%，溶解時間10秒)。所得亞胺培南一水合物的物理表征數據UVmaxH20nm 298NMR ( δ，D2O) 1. 28 (d, 3H)，2. 89-3. 28 (m, 4H)，3. 40 (m, 1H)，3. 52-3. 63 (m, 2H)， 4. 15-4. 24 (m, 2H)，7. 80-7. 86 (d, 1H)。溶解時間測定方法稱取亞胺培南一水合物晶體0. 5g，加入到潔凈IOOml模制瓶 中，蓋上丁基膠塞，用手上下搖晃混合約一分鐘(60次/分鐘)。在恒溫恒濕中用IOOml量 筒量取超純水100ml，注入模制瓶中，每分鐘輕搖晃約40次，每30秒用澄明度儀觀察一次， 記錄試驗過程中以下的時間及其它現象，直至完全溶解。實施例2在氮氣氛圍下，將蒸餾水(250ml)加熱至30°C-35°C。將所述亞胺培南粗品(4. 0g， 檢驗=92% )加入蒸餾水中，在30°C _35°C下攪拌2分鐘，加入活性炭1. 2g，然后迅速冷 卻至5°C-10°C。將活性炭過濾。濾液中加入丙酮(125ml)，降溫至-5°C-20°C，體系結 冰。保持該溫度下劇烈攪拌30分鐘。然后將體系溫度升高至5°C-10°C，在該溫度下加入 丙酮(375ml)。然后降溫至0°C-5°C攪拌3-4小時。將所述結晶固體過濾，并用丙酮洗滌， 在40°C的減壓條件下干燥3-4小時，得到白色晶體亞胺培南一水和物(2. 40g，檢驗外標含 量98. 7%，溶解時間15秒)。實施例3使用亞胺培南粗品(4. 0g，檢驗=80% )重復實例1的方法，得到白色晶體亞胺培 南一水合物(2. 60g,檢驗98. 0%，溶解時間50秒)。
實施例4在氮氣氛圍下，將蒸餾水(80ml)加熱至65°C。將所述亞胺培南粗品(4. 0g，檢驗= 92% )加入蒸餾水中，在65°C下攪拌2分鐘，加入活性炭1. 2g，然后迅速冷卻至5°C -10°Co 將所述碳過濾。濾液中加入丙酮(40ml)，降溫至-5°C--20°C，體系結冰。保持該溫度下劇 烈攪拌30分鐘。然后將體系溫度升高至5°C-10°C，在該溫度下加入丙酮(120ml)。然后降 溫至0°C -5 V攪拌3-4小時。將所述結晶固體過濾，并用丙酮洗滌，在40 V的減壓條件下干 燥3-4小時，得到白色晶體亞胺培南一水和物(2. 95g，檢驗98. 2%，溶解時間23秒)。實施例5在結晶過程中，用異丙醇代替丙酮，重復實例3。得到所述亞胺培南一水合物 (2. 75g，98.0%,溶解時間 22 秒)。比較例按照中國專利申請02826008. 2實施例操作在氮氣氛圍下，將包含碳酸氫鈉 (0. 36g)的蒸餾水(400ml)加熱至45_47°C。將所述亞胺配南粗品(10g，檢驗=92% )加 入所述溶液中，在45-47°C下攪拌2分鐘，然后迅速冷卻至5-10°C (在10-15分鐘之內)。 在所述溶液冷卻至5-10°C之前，在20-25°C加入活性炭(3g)。用3N的鹽酸將懸浮液的pH 值調節至6，并在氮氣中5-10°C下攪拌45分鐘。將所述碳過濾，并用蒸餾水(50ml)洗滌。 將所述濾液冷卻至5-8°C，保持該溫度劇烈攪拌，并加入丙酮(450ml)。所述溶液在5-10°C 下再攪拌2-3小時，然后加入另一批丙酮(230ml)，并在0_5°C下攪拌所述懸浮液3_4小時， 將所述晶體固體過濾，用丙酮洗滌，在40°C的減壓條件下干燥3-4小時，制得白色結晶的亞 胺培南一水合物(7. 4g，檢驗=98. 4%，按上述溶解方法測定，溶解時間為1分50秒)。以上對本發明較佳實施例的描述并不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬于本發明所附權利要求的范疇。
權利要求
一種亞胺培南一水合物晶體的制備方法，包括以下步驟1)將亞胺培南粗品溶解在水中，制得溶液；2)將所述溶液進行活性炭處理；3)將有機溶劑加入所述溶液中，降溫，使所述溶液形成固液混合態，形成晶核；以及4)升溫融化，加入有機溶劑，使亞胺培南一水合物結晶沉淀，得到亞胺培南一水合物晶體I。FSA00000198979100011.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述步驟1)在氮氣氛圍下進行，亞胺培南粗品的 純度為80%以上。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，在步驟1)中，將所述水預熱至30°C 70°C。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，在步驟1)中，每克所述亞胺培南粗品用20ml 65ml水來溶解。
5.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，制得溶液后，迅速冷卻。
6 根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，所述活性炭處理在5°C 30°C的溫 度范圍內進行。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟3)中，降溫至-20°C 0°C。
8.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟4)中，升溫至0°C-30°C。
9.根據權利要求8所述的方法，其中，在步驟4)中，升溫至0°C-20°C。
10.根據權利要求1所述的方法，其中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中 的一種或多種的低級醇或者選自丙酮、甲基乙基酮及其混合物的低級酮。
全文摘要
本發明涉及一種亞胺培南一水合物晶體(I)的制備方法，包括以下步驟1)在氮氣氛圍下，將亞胺培南粗品溶解在水中，制得溶液；2)將所述溶液進行活性炭處理；3)將有機溶劑加入所述溶液中，降溫，使所述溶液形成固液混合態，以形成晶核；以及4)升溫融化，加入有機溶劑，使亞胺培南一水合物結晶沉淀，得到亞胺培南一水合物晶體。本發明的亞胺培南一水合物晶體的制備方法不包括濃縮脫水或者加酸堿調節酸堿度的步驟，因而，更加簡單、易于控制且有效。并且，本發明所制得的亞胺培南一水合物晶體具有均勻的結晶度、高純度和快速溶解性能。
文檔編號C07D477/02GK101891745SQ20101023211
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月20日 優先權日2010年7月20日
發明者任鵬, 朱喜宗, 汪小華 申請人:深圳市海濱制藥有限公司