專利名稱：6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法
技術領域：
本發明涉及一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶(Mexidole)的生產方法，屬于化 學合成技術領域。
背景技術：
近年來，心腦血管疾病的發病率和死亡率不斷提高，已經成為人類的第一殺手，嚴 重威脅著人類健康，防治心腦血管疾病已成為醫藥界的最重要的課題之一。在過去的20年 里，心腦血管系統藥物一直是藥物市場的主導品種。據近期公開的數據顯示，全球2007年 心腦血管藥物的銷售達到790億美元，以平均年增長率8. 5%推算，2010年預計超過1000 億美元。在此領域開發出一個比現有治療手段更加安全、有效的藥物將會取得巨大的社會 效益和經濟效益。目前，臨床常用的傳統治療心肌缺血的藥物有下述幾類硝酸酯類、β受體阻滯 劑、鈣通道阻滯劑及降血脂類等。它們的作用機制主要是松弛血管平滑肌，使血管平滑肌和 冠狀動脈擴張，降低心肌耗氧量及降低血脂。近年來，改善心肌代謝的藥物在抗心肌缺血方 面的作用受到諸多學者的重視，投入的研究力度很大。2-乙基-6-甲基-3-羥基吡啶鹽酸鹽，是一種新型的抗氧化藥物，是由S. R. L藥物 研究所首先研制開發的具有全新結構的化合物，該藥物有提高機體免疫力，促進淋巴細胞 增殖，提高巨噬細胞、NK細胞、T細胞的吞噬和殺傷力，增加白細胞的數量，提高超氧歧化酶 的作用，能消除體內自由基，降低體內丙二醛(M. D. Α)的含量提高細胞膜的流動和封閉性， 降低體內脂質過氧化水平，改善心肌代謝，調整血壓，血糖保持正常水平，從而達到治療的 目的。US4486440報道了該藥物的臨床應用，1994年有報道該藥物已經在俄羅斯得到應用。從產物結構和文獻調研結果來看，6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶即Mexidole有兩 條合成技術線路(1)以2-甲基吡啶為起始原料以2-甲基吡啶為起始原料，經過5-位氯化、6-乙酰化、羰基還原、再水解得到，共 四步反應，以2-甲基吡啶計的總收率10% 氯化反應需用氯氣和大量的酸，且不可避免的產生甲基鄰位副產物，由于與產物 性質差別較小，分離困難，收率45%;第二步以乙酐作為酰化試劑，收率67%;第三步采用黃 鳴龍法或金屬還原劑，收率50% ；最后在堿性條件下水解，收率66%。(2)以2-甲基呋喃為起始原料以2-甲基呋喃為起始原料，經過丙酰化，再在氨溶液中擴環得到目標產物。兩步 反應以2-甲基呋喃計的文獻總收率25%
2"甲基呋喃的酰化需要酸作為催化劑，但呋喃環不耐酸，收率50%;擴環反應需用 極性有機溶劑，由于是堿性環境，呋喃環打開需較高溫度，還有可能被取代為吡咯環，所以 收率也較低(45-50% )，另外因高溫導致的壓力較高。有基于此，本發明在于研尋一種新的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法。
發明內容
針對現有技術的上述缺陷，本發明的目的在于提供一種反應時間短、產率高、副產 物和污染少的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法。本發明采取的技術方案如下一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法，其特征在于(1)、2_丙酰基-5-甲基呋喃的制備在丙酸酐中加入固體酸，攪拌升溫，緩慢滴加2-甲基呋喃，反應后冷卻至室溫，過 濾除去固體酸，用堿液中和濾液；分出有機層，進行減壓蒸餾，得2-丙酰基-5-甲基呋喃；(2)、6_甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成在2-丙酰基-5-甲基呋喃中加入氨水、氯化銨和樹脂，密封置于高壓釜中，反應后 過濾除去催化劑，冷卻，加入水合胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重；濾液用旋轉蒸發儀旋 轉蒸發，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產物析出，抽濾，合并濾渣；加異丙醇重結晶，抽濾；再 在乙醇水溶液中用活性炭脫色，趁熱抽濾；濾液重結晶后過濾，真空干燥得到6-甲基-2-乙 基-3-羥基吡啶。本發明進一步設置如下步驟1中，所述固體酸是選自S0427&02，SO42VFe2O3, SO42VTiO2的任意一種；步驟1中，所述的2-丙酰基-5-甲基呋喃的制備，取30g丙酸酐，加入2. Og SO42V &02，攪拌升溫至100°C，緩慢滴加18. 8g2-甲基呋喃，期間溫度自然升至120°C，繼續在 120°C保溫lh，冷卻至室溫，過濾除去固體酸，用NaOH溶液中和濾液至PH = 7 ；分出有機層， 進行減壓蒸餾，得淺黃色液體26. 4。步驟2中，所述的樹脂可以選自三甲基芐銨樹脂、三乙基芐銨樹脂、三丁基芐銨樹 脂、苯乙烯_ 二乙烯苯共聚體的任意一種。步驟2中，所述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成，采用在20g 2_丙酰 基-5-甲基呋喃中加入80g氨水和30g氯化銨，Ig三乙基芐銨樹脂，密封置于高壓釜中， 170°C 3. OMpa保溫反應IOh ；過濾除去催化劑，冷卻，加入水合胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干， 稱重；濾液用旋轉蒸發儀旋轉蒸發，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產物析出，抽濾，合并濾渣； 加異丙醇重結晶，抽濾；再在50%乙醇水溶液中用活性炭在70-80°C下脫色0. 5小時，趁熱 抽濾；濾液重結晶后過濾，真空干燥得類白色目標產物，烘干，得產物14. 68g，用熔點測定 儀檢測產物熔點為168-169°C。本發明的原理及有益效果如下1、本發明將2-甲基呋喃酰化需要的無機酸、有機酸等均相催化劑替換成固體超強酸催化劑(S042_/&02，SO42VFe2O3, S042_/Ti02)，可以取得較好的產率；2、采用固體超強酸催化劑，由于固體酸的可回收性，可有效的控制污染，從而達到 綠色的工藝路線；3、本發明的2-丙酰基-5-甲基呋喃是在氨水的條件下進行擴環反應，反應時加 入少量的三相轉移催化劑樹脂如三甲基芐銨樹脂、三乙基芐銨樹脂、三丁基芐銨樹脂、苯乙 烯-二乙烯苯共聚體等，這樣，就使反應的時間縮短，從而減少了副產物的生成，且該催化 劑也可以通過簡單的過濾方法進行回收利用；4、在后處理的過程中加入了少量的水合胼，避免了 6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶 在高溫下發生氧化反應，使產品的容易色澤達到標準。以下結合附圖和具體實施方式
對本發明作進一步說明。
圖1為2-丙酰基-5-甲基呋喃的氣相色譜圖(安捷倫氣相色譜GC-14CPTF，柱溫 210 0C )；圖2為6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的液相色譜圖(安捷倫液相色譜1200，流動 相為甲醇水(體積比)=1 1，流速0. 800ML/min，波長24Inm)。
具體實施例方式對比例1,2-丙酰基-5-甲基呋喃的制備250mL三口瓶中加入8. 2g2_甲基呋喃、26g丙酸酐，室溫下機械攪拌均勻。將Ig 45% -氟化硼乙醚溶液用20mL乙醚溶液稀釋，緩慢滴加到反應瓶內。溫度控制在60°C以 下。滴加完畢，在60°C下反應2. 5h，冷卻至室溫后加入IOOmL去離子水，繼續攪拌lh。反應 混合物用lmol/L的NaOH溶液中和，IOOmL CH2Cl2萃取，并用無水Na2SO4干燥。常壓下蒸除 CH2Cl2，殘余物減壓蒸餾，收集87-90°C /2 000_2666Pa餾份，淡黃色油狀產品9. 2g，產率為 66. 7%。2,6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成將3.7g 5-甲基-2-丙酰基呋喃(0. 03mol)，35mL甲醇，一定量氯化銨，20. 4g 25%的氨水投入到IOOmL定制的高壓釜中，磁力攪拌，油浴溫度150°C下反應16h。反應完 畢，過濾，濾液用活性碳脫色，然后旋干得到灰色固體，用50%乙醇水重結晶次，得到白色晶 體2. 3g，產率為44. 5% ο實施例11,2-丙酰基-5-甲基呋喃的制備取30g丙酸酐，加入2. Og SO42VZrO2,攪拌升溫至100°C，緩慢滴加18. 8g 2_甲 基呋喃，期間溫度自然升至120°C，繼續在120°C保溫lh，冷卻至室溫，過濾除去固體酸，用 NaOH溶液中和濾液至PH = 7。分出有機層，進行減壓蒸餾，得淺黃色液體26. 4，產率為83% (GC > 98%，見附圖 1)。2,6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成在20g 2-丙酰基-5-甲基呋喃中加入80g氨水和30g氯化銨，Ig三乙基芐銨樹脂，密封置于高壓釜中，170°C 3. OMpa保溫反應10h。過濾除去催化劑，冷卻，加入適量水合 胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重。濾液用旋轉蒸發儀旋轉蒸發，將氨氣抽出，取出溶液靜 置，產物析出(由于產物在氨水中溶解度較大)，抽濾，合并濾渣。加異丙醇重結晶，抽濾。 再在50%乙醇水溶液中用活性炭脫色(70-80°C )，0. 5小時，趁熱抽濾。濾液重結晶后過濾， 真空干燥得類白色目標產物，烘干，得產物14. 68g，收率74% (HPLC>99%見附圖2)。用 熔點測定儀檢測產物熔點168-169°C。實施例21,2-丙酰基-5-甲基呋喃的制備取30g丙酸酐，加入2. Og SO42VFe2O3，攪拌升溫至100°C，緩慢滴加18. 8g 2_甲 基呋喃，期間溫度自然升至120°C，繼續在120°C保溫lh，冷卻至室溫，過濾除去固體酸， 用NaOH溶液中和濾液至PH = 7。分出有機層，進行減壓蒸餾，得淺黃色液體24. 5，產率為 77%。2,6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成在20g 2-丙酰基-5-甲基呋喃中加入80g氨水和30g氯化銨，Ig三丁基芐銨樹 脂，密封置于高壓釜中，170°C 3. OMpa保溫反應10h。過濾除去催化劑，冷卻，加入適量水合 胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重。濾液用旋轉蒸發儀旋轉蒸發，將氨氣抽出，取出溶液靜 置，產物析出(由于產物在氨水中溶解度較大)，抽濾，合并濾渣。加異丙醇重結晶，抽濾。 再在50%乙醇水溶液中用活性炭脫色(70-80°C )，0. 5小時，趁熱抽濾。濾液重結晶后過濾， 真空干燥得類白色目標產物，烘干，得產物14. 47g，收率73%。用熔點測定儀檢測產物熔點 168-169°C。
權利要求
一種6 甲基 2 乙基 3 羥基吡啶的生產方法，其特征在于(1)、2 丙酰基 5 甲基呋喃的制備在丙酸酐中加入固體酸，攪拌升溫，緩慢滴加2 甲基呋喃，反應后冷卻至室溫，過濾除去固體酸，用堿液中和濾液；分出有機層，進行減壓蒸餾，得2 丙酰基 5 甲基呋喃；(2)、6 甲基 2 乙基 3 羥基吡啶的合成在2 丙酰基 5 甲基呋喃中加入氨水、氯化銨和樹脂，密封置于高壓釜中，反應后過濾除去催化劑，冷卻，加入水合肼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重；濾液用旋轉蒸發儀旋轉蒸發，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產物析出，抽濾，合并濾渣；加異丙醇重結晶，抽濾；再在乙醇水溶液中用活性炭脫色，趁熱抽濾；濾液重結晶后過濾，真空干燥得到6 甲基 2 乙基 3 羥基吡啶。
2.根據權利要求1所述的一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法，其特征在 于步驟1中，所述固體酸是選自S042_/&02，SO42VFe2O3, SO42VTiO2的任意一種。
3.根據權利要求1或2所述的一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法，其特征 在于步驟2中，所述的樹脂選自三甲基芐銨樹脂、三乙基芐銨樹脂、三丁基芐銨樹脂、苯乙 烯_ 二乙烯苯共聚體的任意一種。
4.根據權利要求1所述的一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法，其特征在于 步驟1中，所述的2-丙酰基-5-甲基呋喃的制備包括以下步驟，取30g丙酸酐，加入2. Og SO42VZrO2,攪拌升溫至100°C，緩慢滴加18. Sg 2-甲基呋喃，期間溫度自然升至120°C，繼續 在120°C保溫lh，冷卻至室溫，過濾除去固體酸，用NaOH溶液中和濾液至PH = 7 ；分出有機 層，進行減壓蒸餾，得淺黃色液體26. 4。
5.根據權利要求1所述的一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法，其特征在于 步驟2中，所述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成，采用在20g 2-丙酰基-5-甲基呋 喃中加入80g氨水和30g氯化銨，Ig三乙基芐銨樹脂，密封置于高壓釜中，170°C 3. OMpa保 溫反應IOh ；過濾除去催化劑，冷卻，加入水合胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重；濾液用旋 轉蒸發儀旋轉蒸發，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產物析出，抽濾，合并濾渣；加異丙醇重結 晶，抽濾；再在50%乙醇水溶液中用活性炭在70-80°C下脫色0. 5小時，趁熱抽濾；濾液重 結晶后過濾，真空干燥得類白色目標產物，烘干，得產物14. 68g，用熔點測定儀檢測產物熔 點為 168-169 "C。
全文摘要
本發明公開了一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法，屬于化學合成技術領域。包括在丙酸酐中加入固體酸，攪拌升溫，緩慢滴加2-甲基呋喃，反應得2-丙酰基-5-甲基呋喃；然后在2-丙酰基-5-甲基呋喃中加入氨水、氯化銨和樹脂，反應后過濾除去催化劑，減壓去除溶劑，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產物析出，加異丙醇重結晶，抽濾，濾液重結晶后過濾，真空干燥得到6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶。本發明采用固體超強酸催化劑，可以取得較好的產率；同時能有效的控制污染，通過在擴環反應時加入少量的三相轉移催化劑樹脂使反應的時間縮短，減少了副產物的生成。
文檔編號C07D213/65GK101891677SQ20101022656
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月13日 優先權日2010年7月13日
發明者沈永淼 申請人:紹興文理學院